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在哺乳动物中赖氨酸的降解途径有两个，一个是酵母氨酸途径，另一个是甲基哌啶途径。人源α-氨基乙二酸半醛合成酶(hAASS)和线虫α-氨基乙二酸半醛合成酶(R02D3.1)都是双功能酶，参与酵母氨酸途径降解赖氨酸。hAASS和R02D3.1从氮端至碳端分为三个部分，分别是赖氨酸酮戊二酸还原酶(LKR)、连接区域、酵母氨酸脱氢酶(SDH)。LKR以还原型辅酶Ⅱ(NADPH)为辅因子，将赖氨酸和α-酮戊二酸催化生成酵母氨酸。SDH以LKR的产物酵母氨酸为底物，以辅酶Ⅰ(NAD)为辅因子将酵母氨酸降解生成谷氨酸盐和α-氨基乙二酸半醛(AASA)。 人体内AASA积累可导致吡哆醇依赖性癫痫，hAASS突变会导致高赖氨酸血症。本文期望解析hAASS的SDH结构域(HsSDH)和R02D3.1的SDH结构域(CeSDH)的晶体结构，为治疗吡哆醇依赖性癫痫和高赖氨酸血症提供结构基础。本文用大肠杆菌表达体系获得了HsSDH和CeSDH蛋白质，并分别筛选到蛋白质晶体。HsSDH和CeSDH的晶体经X射线照射后收集到衍射数据，分辨率分别是2.90(A)和2.65(A)。HsSDH-NADH-OAA三元复合物的分辨率高达1.90(A)。HsSDH和CeSDH的已解析结构的同源蛋白是酿酒酵母的酵母氨酸还原酶，序列同源性高达41％。利用酵母氨酸还原酶的结构，通过分子置换方法解析了HsSDH和HsSDH-NADH-OAA三元复合物的结构。 从晶体堆积方式发现，HsSDH-NADH-OAA三元复合物A链碳端的氨基酸在晶体堆积过程中插入相邻晶格的A链的裂隙中，相邻晶格的A链之间存在特异性结合，使晶体堆积更加紧密，提高了HsSDH-NADH-OAA三元复合物的分辨率。HsSDH由三个结构域组成，活性位点在三个结构域之间的裂隙中。一分子HsSDH结合一分子NADH和一分子草酰乙酸，NADH结合在罗斯曼折叠(Rossman fold)上。通过等温滴定的方法研究发现NADH与HsSDH有较高的亲和力。草酰乙酸是酵母氨酸的端点类似物，通过结构分析发现，草酰乙酸占据了酵母氨酸在HsSDH上的结合位点。 HsSDH-G489E突变体，从野生型的甘氨酸变为谷氨酸。侧链变大，占据了NADH的结合位点，改变了其结构的特性，导致HsSDH不能与NADH结合，失去活性，导致中间产物酵母氨酸的含量升高，从而引起高赖氨酸血症。