第一部分 【研究背景和目的】早期胰岛素治疗可诱导部分初发2型糖尿病病人病情缓解，进一步分析认为病情缓解和胰岛素抵抗改善密切相关。2型糖尿病是慢性炎症性疾病，核因子κB(NFκB)活性增加及炎症因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、白介素1β(IL-1β)是导致胰岛素抵抗的重要机制。因此，本研究旨在探讨早期胰岛素治疗对2型糖尿病SD大鼠肝脏和骨骼肌细胞内NFκB炎症信号通路和炎症因子表达的影响，研究后者是否参与早期胰岛素治疗后肝脏和骨骼肌胰岛素抵抗的改善。 【研究方法】建立高脂喂养联合小剂量链脲佐菌素诱导的2型糖尿病SD大鼠模型。糖尿病大鼠随机分为早期和晚期治疗组。早期治疗在血糖升高后3天开始，给予中效胰岛素或格列奇特治疗3周；晚期治疗在血糖升高后4周开始，给予中效胰岛素治疗3周。血糖控制目标是随机血糖<8mmol／1。检测指标如下： (1) 干预治疗后腹腔糖耐量实验(IPGTT)，计算葡萄糖胰岛素指数，评估机体胰岛素抵抗的变化； (2)代谢指标：体重、空腹血糖、HbAlc、胰岛素、血总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、肝脏和骨骼肌细胞内甘油三酯水平； (3)肝脏糖异生关键酶磷酸烯酮丙酮酸羧激酶(PEPCK)蛋白表达水平，骨骼肌胰岛素信号通路中葡萄糖转运子4(Glut4)基因和蛋白表达水平： (4)肝脏和骨骼肌内IκBa、NFκB蛋白表达水平，NFκB P65 DNA结合活性； (5)肝脏和骨骼肌内炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β基因表达。 【结论】早期胰岛素治疗可抑制2型糖尿病SD大鼠肝脏和骨骼肌内活化的NFκB信号通路和炎症因子，这些改变参与了肝脏和骨骼肌胰岛素抵抗的改善。早期胰岛素治疗抑制炎症反应的机制和早期代谢控制改善糖脂毒性有关，我们研究进一步证实炎症反应在代谢记忆中的作用以及早期代谢控制的重要作用。 　　第二部分 　　【研究背景和目的】研究表明肌细胞内甘油三酯(IMTG)沉积可导致骨骼肌胰岛素抵抗，而后者是促进机体胰岛素抵抗的主要机制之一。 本论文第一部分研究发现，早期胰岛素治疗使骨骼肌胰岛素抵抗得到改善，肌细胞内甘油三酯含量降低。促进骨骼肌细胞内脂质沉积的机制有脂肪酸摄取增加、或／和脂质合成增加、或／和脂质氧化降低的作用；而目前对于胰岛素治疗后IMTG含量降低的机制并不清楚。因此，第二部分研究目的旨在进一步探讨早期干预治疗促使IMTG降低的原因和分子机制。 【研究方法】本研究采用高脂喂养联合小剂量链脲佐菌素诱导的2型糖尿病SD大鼠模型。早期治疗在血糖升高后3天开始，分别给予中效胰岛素或格列奇特治疗3周。血糖控制目标是随机血糖<8mmol／1。检测指标如下： (1)脂肪酸水解的关键酶脂蛋白脂酶(LPL)蛋白表达水平； (2)脂肪酸摄取的主要蛋白脂肪酸转位酶(FAT／CD36)和脂肪酸转运蛋白1(FATPl)蛋白表达水平； (3)控制脂肪酸合成的转录因子胆固醇调节元件结合蛋白-1 c(SREBP-1c)基因和核内成熟型蛋白表达水平； (4)脂肪酸转运线粒体进行脂肪酸氧化的限速酶肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT-1)蛋白表达水平。 【结论】早期胰岛素治疗增加了线粒体脂肪酸氧化限速酶CPT-1表达，降低了脂肪酸合成转录因子SREBP-1c表达，即胰岛素治疗通过改善线粒体氧化能力、抑制骨骼肌细胞内脂质合成通路，从而减少了2型糖尿病SD大鼠骨骼肌内甘油三酯沉积。我们的研究认为上述两条通路变化的机制可能是早期胰岛素治疗后代谢控制的作用。