Brahma染色质重塑复合物对雌性果蝇生殖干细胞命运维持的作用及机制研究

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干细胞的内部维持机制以及其赖以生存的微环境是干细胞自我更新和分化能力得以维持的重要原因。雌性果蝇生殖干细胞的微环境(niche)是由末端纤维细胞(terminal filament)、帽细胞(cap cell)以及护卫细胞(escort cell)组成。研究雌性果蝇生殖干细胞的命运维持机制对于探究其他物种,特别是人类干细胞的维持模式具有重要意义。自2005年研究工作表明表观遗传因子ISWI对雌性果蝇生殖干细胞的命运维持中起作用,表观遗传因子对干细胞的多方面调控就备受关注。  本文对果蝇中的两种 Brahma(Brm)染色质重塑复合物 BAP和PBAP在雌性生殖干细胞的自我更新中所起的作用进行了初步探讨。Brm复合物是与ISWI不同类型的染色质重塑因子,它由多种亚基组成,能够与转录因子结合,利用水解ATP的能量来改变核小体的结构,参与基因转录的激活或抑制。果蝇中Brm染色质重塑复合物有两种,分别是BAP和PBAP,其中Brm是两种复合物中共有的并且具有ATP酶活性的重要亚基。本研究发现BAP和PBAP中的关键因子brm对生殖干细胞的维持起到了关键作用,内部敲除或下调brm均会导致生殖干细胞命运维持缺陷。并且进一步研究表明,这种细胞自治性的调控方式是以非 BMP信号依赖途径实现的。另外,BAP复合物中特有的亚基Osa对生殖干细胞的自我更新并无影响,而PBAP复合物中特有的亚基 polybromo纯合突变或下调后均会引起生殖干细胞命运无法维持。由此推测雌性果蝇生殖干细胞的命运维持可能是PBAP复合物起到了主要作用。除了生殖干细胞内部调控外,干细胞微环境中的Br m染色质重塑复合物也参与调控了生殖干细胞的命运维持。在微环境细胞中特异性下调 brm的表达量同样会导致生殖干细胞的命运维持缺陷。进一步研究显示,微环境细胞中的brm通过 BMP信号通路参与调控生殖干细胞的命运维持,并且分子实验表明brm是通过调控蛋白聚糖dally来控制BMP信号配体的扩散。同时,研究还发现brm部分参与了调控帽细胞数量的维持,这也是将微环境中brm表达下调导致生殖干细胞数量减少的原因之一。后续的研究,也发现BAP和PBAP复合物共享亚基Snr1以及Mor在微环境中对生殖干细胞的维持是必需的,而且PBAP复合物特异性亚基Polybromo和Bap170在微环境中也参与了对干细胞命运维持的调控。另外,本文还发现微环境中的Osa对干细胞的维持不是必需的。以上这些结果为揭示干细胞命运维持机制提供了新的线索和参考价值。
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