帕金森病(PD)是临床常见的神经系统退行性疾病之一,其确切的发病原因和机制尚不明确。某些基因,如PTEN-induced kinase1(PINK1)的突变,可以引起家族性PD。PINK1正常功能对于维持线粒体形态和功能、对抗氧化应激、抵抗神经毒性物质等都发挥重要作用。本实验室以往的研究表明,PINK1干扰可以通过调节Beclinl信号通路引发自噬。然而,PINK1功能异常触发自噬的确切机制还不明确。在本实验中我们首次在多巴胺能神经细胞系MN9D和成年小鼠纹状体组织中发现,PINK1基因干扰可以引起自噬水平增加,同时伴随蛋白磷酸酶2A(PP2A)磷酸化失活(p-PP2A-Y307水平增高)。而且,在PINK1干扰MN9D细胞中,用PP2A激动剂C2-ceramide处理使PP2A活力回升后,可以使自噬水平明显回落。此外,免疫沉淀结果表明,在PINK1干扰细胞中,PP2A活力降低还可以通过增加Bcl-2-S87磷酸化水平,进而使Beclinl/Bcl-2复合物解离增加自噬水平；而且此过程受C2-ceramide调节。最后,剪切的caspase-9和活性caspasc-3检测表明,在PINK1干扰细胞中,PP2A活性降低可以促进自噬通路,进而抑制凋亡通路,在一定程度上降低PINK1基因干扰引起的细胞损伤。我们的研究表明,PP2A是自噬的重要的负性调节分子；在PINK1干扰早期,PP2A活力降低可以促进自噬发生,而该途径对细胞和小鼠组织具有一定的保护作用；本研究对于探索PD和其他神经退行性疾病的发病机制提供重要的理论意义,对临床PD的防治和药物开发提供依据。