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第一章部分:肿瘤浸润性细胞毒性T淋巴细胞在控制肿瘤发展中起关键作用,但它们通常在酸性肿瘤微环境中通常表现出一种失能的状态。因此,中和肿瘤酸度的系统性治疗有望逆转T细胞的无反应状态进而增强T细胞相关免疫疗法。在本文中,我们报告了RNAi纳米颗粒介导的肿瘤酸性治疗逆转的概念验证,以恢复T细胞的抗肿瘤功能并以此加强检查点阻断治疗。我们主要是利用体内优化的阳离子脂质辅助的囊泡纳米颗粒,而不是其胶束纳米颗粒,来介导肿瘤细胞中乳酸脱氢酶A(LDHA)的系统性敲低。该处理导致丙酮酸代谢的重编程,乳酸产生的减少和肿瘤pH的中和。在免疫健全的黑素瘤和乳腺肿瘤模型中,肿瘤酸度的中和增加了CD8+T和NK细胞的浸润,减少了免疫抑制性T细胞(Treg)的数量,从而显着抑制了肿瘤的生长。此外,使肿瘤酸度微环境正常化可潜在的增强程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的抗体介导的检查点抑制疗法。然而,在免疫缺陷的B6/Ragl-/-和NOG小鼠中,相同的治疗不能控制肿瘤生长,进一步证明肿瘤酸度调节对肿瘤生长的抑制可归因于肿瘤浸润性免疫细胞的浸润以及活化。第二章部分:免疫原性细胞死亡(ICD)在癌症免疫疗法中起关键作用,因为它导致有效的抗癌免疫的激活。在这项工作中,我们证明了第二种近红外光介导的光热疗法(PTT)可以通过激发先天性和适应性免疫来诱导肿瘤细胞的ICD,从而抑制肿瘤转移。特别地,通过简便方法制备的Au-脂质体的光热试剂(PTA)在第一和第二近红外光生物窗(600-1100 nm)中通过相变温度控制显示出优异的光热性能。体外细胞实验证明,光热治疗的温度越高,诱导细胞的ICD表达/释放更多与损伤相关的分子模式(DAMPs),而与照射激光的波长无关。然而,NIR(Ⅱ)的组织穿透深度比NIR(Ⅰ)更高,从而导致体内更深层次的肿瘤组织的DAMP的释放。此外,我们发现,由NIR(Ⅱ)诱导的ICD可以激活先天免疫以及适应性免疫,促进DC细胞对抗原的提呈以及DC细胞的成熟,其促进干扰素(IFNγ)产生的CD4+/CD8+T细胞和自然杀伤(NK)细胞的增殖。ICD的金标准疫苗接种实验证实ICD诱发在小鼠肿瘤疫苗接种模型中提供了有效的抗癌疫苗策略。另外,由NIR(Ⅱ)PTT诱导的ICD与咪喹莫特(imiquimod)和α-PD-1的检查点阻断疗法相结合,对4T1小鼠模型上的原发性和远端肿瘤发挥显着的治疗效果。此外,我们使用系统递送的红细胞膜包被的2D超薄聚吡咯纳米片介导的NIR(Ⅱ)PTT达到很好的激活免疫系统的作用,延长小鼠的存活时间。