头孢喹肟是动物专用第四代头孢菌素类抗生素,对β-内酰胺酶稳定,抗菌谱广,对多种革兰氏阳性、阴性细菌有较强的抗菌作用。根据欧盟药典,头孢喹肟兽医临床给药方案包括:治疗急性奶牛乳房炎,推荐一天一次肌肉注射1 mg/kg头孢喹肟,并连续用药两天;或治疗由敏感乳房链球菌、无乳链球菌、金黄色葡萄球菌、及大肠杆菌引起的泌乳期奶牛乳房炎,推荐每12 h在挤奶后直接乳房灌注75 mg头孢喹肟,并连续给药三次。本文针对临床奶牛乳房炎的发病情况,开展了头孢喹肟治疗乳房炎的药物代谢动力学和药物效应动力学同步模型（PK/PD）的研究,并基于小鼠乳房炎模型分析得到了最优的PK/PD参数及其达标值。根据头孢喹肟在奶牛体内PK/PD特征,应用蒙特卡罗模拟对临床推荐给药剂量进行药效学评估,为临床治疗奶牛乳房炎的合理用药提供依据。通过乳房导管向小鼠腹部第四对乳腺单次灌注12.5、25、50、100、200、400、800 μg/gland 的头孢喹肟,并在给药后 5 min、10 min、15 min、30 min、45 min、1h、2 h、3 h、4 h、8 h、12 h、和24 h分别采集血液和乳腺组织样品,样品经过前处理后用HPLC测定药物浓度,随后应用WinNonlin 5.2软件对头孢喹肟进行药动学分析。结果显示,血浆药物浓度最适药动学模型为一级吸收一室模型（AIC值最小）,给药后头孢喹肟吸收迅速,达峰时间短,消除速度较快血浆吸收半衰期（T1/2α）为0.08±0.02 h、消除半衰期（T1/2β）为0.4±0.06 h、达峰时间（Tmax）为0.22±0.03 h,但血液中的药物浓度并不高。乳腺组织药物浓度经非房室模型和血管内给药一室模型分析后,发现两种模型的拟合相关系数都很高,且药动学参数一致,消除半衰期（T1/2kel MG）约为12 h,说明乳房灌注给药后,头孢喹肟在乳腺组织中的代谢规律同符合血管内给药一室模型,呈线性消除,且消除半衰期较长,药物浓度在乳腺组织内维持较高水平。由此可知,乳房灌注头孢喹肟后,药物迅速分布于乳腺组织中,乳腺组织药物浓度较高,消除半衰期较长。在临床奶牛乳房炎病例中只分离到金黄色葡萄球菌和大肠杆菌两种致病菌,故而分别建立了由这两种病原菌引起的小鼠乳房炎病理模型。小鼠乳腺感染400 CFU金黄色葡萄球菌,经过9h后,乳腺内菌量达到对数期,小鼠表现出急性乳房炎症状;而大肠杆菌感染5000 CFU后,经7 h乳腺内菌量达到对数期,小鼠表现出急性乳房炎症状。分别设定8、12、24 h的给药间隔,12.5、25、50、100、200、400、800μg/gland的给药剂量,研究头孢喹肟对小鼠乳房炎的治疗效果。结果显示,治疗金黄色葡萄球菌乳房炎时,大于等于400 μg/gland并配以8或12 h给药间隔,在24 h时的体内杀菌量可以达到2-logCFU/gland。头孢喹肟治疗大肠杆菌乳房炎时,当给药剂量达到或超过200 μg/gland时,即使24 h给药一次,也可以产生3-logCFU/gland以上的体内杀菌量。说明头孢喹肟对大肠杆菌的治疗效果更好,而对金黄色葡萄球菌乳房炎的治疗难度相对较大。采用头孢喹肟在乳腺组织中的PK数据,和头孢喹肟治疗金黄色葡萄球菌乳房炎或大肠杆菌乳房炎的PD数据,应用Sigmoid Emax模型进行PK/PD整合。选择AUC0-24/MIC这一参数作为最优PK/PD参数。治疗金黄色葡萄球菌乳房炎时,预期达到1.5-logCFU/gland的体内杀菌量,AUC0-24/MIC的目标值需达到16571.55;而治疗大肠杆菌乳房炎时,AUC0-24/MIC目标参数值为13492.40。根据病原菌菌群敏感性分布、PK/PD参数达标值、及奶牛乳腺组织中头孢喹肟的药动学这三方面数据,应用蒙特卡罗模拟来评估临床给药剂量对奶牛乳房炎的治疗效果。结果显示,临床推荐给药方案（75 mg每个患病乳区连续三次乳房灌注给药）,在治疗金黄色葡萄球菌乳房炎感染时的达标概率约为76.67%;而针对大肠杆菌乳房炎时,该达标概率可以达到100%。本文首次比较了乳房灌注给药后头孢喹肟在血浆和乳腺中的药动学特征,深入探讨了血乳屏障对药物分布的影响;在小鼠体内建立了金黄色葡萄球菌和大肠杆菌乳房炎病理模型,并研究了乳房灌注给药后头孢喹肟在乳腺组织中的PK/PD同步模型,并计算得到PK/PD参数的目标值。最后以奶牛乳房炎病原菌的敏感性分布特征、头孢喹肟在奶牛体内的药动学参数、及PK/PD目标参数值为依据,应用蒙特卡罗模拟,对临床头孢喹肟治疗奶牛乳房炎的给药方案进行评估,为合理应用头孢喹肟治疗奶牛乳房炎提供科学依据。