【摘 要】
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背景与目的:过去认为β细胞功能障碍主要源于β细胞的过早凋亡,但最近研究发现去分化是造成β细胞功能障碍的重要机制之一,且去分化造成的β细胞改变是可逆的。近年来多个临床循证医学研究发现肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断剂可降低糖尿病高危人群新发糖尿病发生率。申请者前期研究也发现RAS的主要效应物血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可通过诱导β细胞凋亡、胰岛局部炎症及氧化应激等损害胰岛β细胞,进而导致β细胞功能障碍
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背景与目的:过去认为β细胞功能障碍主要源于β细胞的过早凋亡,但最近研究发现去分化是造成β细胞功能障碍的重要机制之一,且去分化造成的β细胞改变是可逆的。近年来多个临床循证医学研究发现肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂可降低糖尿病高危人群新发糖尿病发生率。申请者前期研究也发现RAS的主要效应物血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可通过诱导β细胞凋亡、胰岛局部炎症及氧化应激等损害胰岛β细胞,进而导致β细胞功能障碍及糖代谢紊乱,而作为AngⅡ生理性拮抗剂的血管紧张素（1-7）[Ang-（1-7）]可以降低糖尿病鼠胰岛β细胞凋亡率、改善胰岛局部炎症、氧化应激及胰岛素抵抗。但国内外关于Ang-（1-7）对高糖诱导的胰岛β细胞去分化的作用及机制尚不明确。本研究拟在探讨Ang-（1-7）对高糖诱导的胰岛β细胞病理性去分化的影响及可能机制,为糖尿病防治提供新靶点。方法:将小鼠胰岛素瘤细胞（MIN6细胞）用RPMI-1640培养基[10%胎牛血清（FBS）、1%青链霉素混合液]于37℃、5%CO2条件下常规传代培养。根据实验目的将细胞随机分组为以下几组:正常对照组、高糖组、高糖+Ang-（1-7）组、高糖+Ang-（1-7）+Ang-（1-7）受体阻断剂A779组、高糖+Ang-（1-7）+磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂LY492002组。干预24小时后,显微镜下观察Ang-（1-7）对MIN6细胞形态的影响;ELISA法检测Ang-（1-7）对高糖诱导MIN6细胞胰岛素分泌水平的影响;Real Time-PCR法检测各组MIN6细胞表面特异性表面标志物Pdx1、MafA和内分泌祖细胞标志物OCT4、Nanog的mRNA表达。干预48小时后Western blot法检测细胞内蛋白激酶B（Akt）、磷酸化Akt（p-Akt）、叉头转录因子1（FoxO1）、磷酸化FoxO1（p-FoxO1）蛋白水平。结果:高浓度葡萄糖刺激可引起MIN6细胞表面特异性标志物Pdx1、MafA表达的减少以及内分泌祖细胞标志物Oct4,Nanog表达的增加,导致胰岛β细胞发生病理性去分化,然而,外源性Ang-（1-7）干预可部分逆转上述因子的表达,进而减弱胰岛β细胞去分化,采用A779和LY294002干预细胞可部分消除Ang-（1-7）的作用。此外,高糖降低了MIN6细胞中p-Akt及p-FoxO1蛋白水平,但Ang-（1-7）干预后可上调p-Akt及p-FoxO1的表达。采用A779和LY294002干预细胞对Ang-（1-7）介导的Akt和FoxO1磷酸化具有抑制作用。结论:Ang-（1-7）可能通过PI3K-Akt-FoxO1信号通路减弱高糖诱导的胰岛β细胞病理性去分化。
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