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目的:（1）选用高脂肥胖和谷氨酸钠（Monosodium glutamate,MSG）代谢综合征两种小鼠模型,重点从“肠漏”角度评价胡椒碱对整体炎症、肠道屏障完整性和肠道菌群结构的调控作用,探究胡椒碱延缓肥胖致2型糖尿病发生的潜在机制。（2）以雄性Npc1+/-小鼠（C57BL/6C-Npc1）为模型,明确Npc1基因突变合并60%高脂饮食对糖脂代谢、葡萄糖耐受及胰岛素敏感性的影响,重点探究Npc1杂合突变合并高热量饮食对胰岛功能和β细胞分化的影响及诱发肥胖和糖尿病的机制。方法:（1）将60%高脂诱导的C57肥胖小鼠和6月龄MSG代谢综合征小鼠根据体重和血糖分为模型组和胡椒碱组,同时选用同龄同品系小鼠为正常对照组。连续灌胃给药8周后收集各组小鼠粪便进行肠道菌群多样性及代谢组学分析。取材后采用HE染色检测脂肪和肝脏的病理学形态变化;Elisa法检测血清LPS、TNF-α、FFA和Zonulin水平,整体评价胡椒碱对“肠漏”的影响;WB检测小鼠结肠炎症相关蛋白（TLR4、IL-1β和CD11c）及肠道紧密连接蛋白（Z0-1和Occludin）的表达水平以探讨胡椒碱对肠道炎症及通透性的改善作用;小鼠粪便进行菌群16S分析,研究胡椒碱对小鼠肠道菌群多样性和丰度的影响;同时进行粪便短链脂肪酸代谢产物定量分析,结合菌群多样性及肠道屏障进一步阐明胡椒碱改善各组小鼠“肠漏”的潜在机制。（2）采用鼠尾鉴别得到Npc1-/-小鼠和C57小鼠杂交的Npc1+/-模型小鼠,雄性小鼠随机分为四组并进行高脂（High-fat diet,HFD）或低脂（Low-fat diet,LFD）诱导,饲养6个月内记录体重和白色脂肪含量的变化以评价肥胖程度;检测空腹血糖（FBG）、随机血糖、胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）等指标的实时变化评价糖脂代谢紊乱程度;进行口服糖耐量实验（OGTT）和胰岛素耐量实验（ITT）评估小鼠口服葡萄糖耐受程度及胰岛素敏感性;通过HE染色评价肝脏和胰腺形态学变化;再用免疫组化评估胰岛内m TOR-4EBP1-PS6信号通路关键蛋白的表达情况,最后用免疫荧光和组化检测胰岛β细胞内Insulin、Glucagon、PDX1和ALDH1A3等蛋白的表达以评价胆固醇积累对β细胞功能及分化状态的影响。结果:（1）胡椒碱的干预降低了HFD肥胖小鼠和MSG代谢综合征小鼠的腹部脂肪堆积,缩小了腹股沟脂肪细胞的直径,同时改善了肝脏内脂肪炎性浸润程度。还降低了两种模型各组小鼠血清LPS、TNF-α、FFA和Zonulin含量,改善了整体代谢性炎症;减少了肠道固有层炎症蛋白（TLR4、IL-1β和CD11c）的表达,上调了肠道上皮细胞间紧密连接Z0-1和Occludin蛋白表达,保护了肠道屏障的完整性,对肥胖及糖尿病小鼠的“肠漏”有一定改善作用。胡椒碱还改变了HFD肥胖小鼠肠道内厚壁菌门的丰度,升高疣微菌门和拟杆菌门丰度,增加短链脂肪酸的含量,改变了肠道菌群多样性和群落丰富度;胡椒碱也调整了MSG代谢综合征小鼠肠道内菌群丰度,但是并未引起菌群的显著性变化。（2）雄性HFD-Npc1+/-小鼠在22周以后体重显著高于HFD-Npc1+/+和LFD-Npc1+/-小鼠（P<0.05）,而且附睾脂肪和肝脏指数均显著升高（P<0.05）。实时糖脂代谢指标结果显示,HFD-Npc1+/-小鼠对比于其他组别,TC、TG、低密度脂蛋白（LDL-c）、高密度脂蛋白（HLD-c）、FBG和血清胰岛素含量（Insulin）含量逐渐升高,出现明显高胰岛素血症和典型2型糖尿病特性;OGTT和ITT实验表明HFD-Npc1+/-小鼠4个月后出现显著口服葡萄糖不耐受及外周胰岛素抵抗;HFD-Npc1+/-小鼠肝脏和胰腺内的TC、TG含量较其它组相比明显升高,且肝脏内炎症因子（IL-1β和TNF-α）的m RNA水平明显升高;HE染色证实HFD-Npc1+/-小鼠附睾脂肪细胞直径显著大于其他组,且肝脏内脂肪浸润程度较重。免疫组化发现HFD-Npc1+/-小鼠胰岛细胞内m TOR通路下游关键蛋白4E-BP1和PS6的表达受到抑制,同时胰岛内部Insulin和成熟标志物PDX1含量降低,而Glucagon和前体标志物ALDH1A3表达量增多,说明HFD-Npc1+/-小鼠胰岛生长发育受到抑制,且发生明显去分化,胰岛素合成能力下降。结论:（1）胡椒碱改变了HFD肥胖小鼠和MSG代谢综合征小鼠肠道菌群的丰度和多样性,上调了粪便中短链脂肪酸的丰度,保护了肠道屏障的完整性,降低革兰氏阴性致病菌及代谢物LPS进入肠道固有层和血液中,从而改善了整体代谢性炎症,部分揭示了胡椒碱通过调控“肠漏”来延缓肥胖致糖尿病的发展,为胡椒碱在抗代谢性疾病药物领域的发展提供实验依据。（2）Npc1+/-雄性小鼠在高脂饮食诱导下更容易发生肥胖,不仅肝脏内胆固醇代谢异常,胰岛内部异常积累的胆固醇更直接地抑制m TOR信号通路使胰岛β细胞发生去分化,降低β细胞合成胰岛素的能力,加剧肥胖至糖尿病的发展进程。该研究揭示了HFD-Npc1+/-雄性小鼠容易发生肥胖及糖尿病的部分机制,为临床干预此部分患者提供实验依据。