NLRP3介导中性粒细胞募集参与脑梗死溶栓后出血转化

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目的重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)静脉溶栓是急性脑梗死的首选治疗,溶栓后出血转化(HT)是其最严重的并发症。脑梗死溶栓后HT的主要病理特征是中性粒细胞募集,然而其启动及调节机制尚不明确。NLRP3(Nod-like receptor protein 3)作为胞质内模式识别受体,在调节中性粒细胞募集中发挥重要作用。本研究旨在探讨NLRP3是否通过介导中性粒募集参与急性脑梗死rtPA溶栓HT,并同时证明脑梗死溶栓后调节中性粒细胞募集的中枢内关键分子可能为NLRP3。本研究期望为发现溶栓HT新的治疗方法提供理论依据。方法290-320 9 SD雄性大鼠进行局灶性血栓栓塞脑梗死模型,栓子注入后4小时给予rtPA溶栓治疗模拟临床出血转化。缺血前72小时右侧侧脑室注入表达NLRP3短发夹RNA(NLRP3 shRNA)的慢病毒敲减NLRP3。此外,脑缺血前给予兔抗大鼠中性粒血清抑制中性粒细胞。缺血后24小时进行梗死体积、水肿体积、神经功能缺损、出血转化、血脑屏障(BBB)完整性和脑内中性粒细胞募集情况评估。结果 脑缺血后4小时延迟rtPA溶栓治疗促进NLRP3在神经元、小胶质细胞和内皮细胞表达,并促进BBB成分的退变,产生明显的出血转化。而慢病毒介导的短发夹RNA敲减NLRP3能够明显降低NLRP3表达,保护BBB以及减少出血转化,并且能够改善神经功能缺损;同时抑制NLRP3能够减少中性粒细募集。与NLRP3 shRNA类似,兔抗大鼠中性粒细胞血清同样减少延迟溶栓后出血评分及出血体积。而且,兔抗大鼠中性粒细胞血清与NLRP3 shRNA联用较单独应用并不增加其保护作用,这表明NLRP3可能通过募集中性粒细胞参与溶栓后HT。结论NLRP3可以通过调节中性粒细胞募集参与脑梗死溶栓后出血转化。
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