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癌症是目前人类最主要的致死原因之一。抗肿瘤药物种类繁多,其中铂类抗肿瘤药物广泛用于治疗各类癌症,但是耐药性和组织毒性等使其应用受到很大限制。铂(Ⅳ)配合物是铂(Ⅱ)药物的前药,在肿瘤细胞微环境下能被还原释放出铂(Ⅱ)物种,其在正常细胞环境中的生理学惰性可降低铂(Ⅱ)药物毒性,提高药效,改善药理学性质。肿瘤细胞是一种变异细胞,具有易转移、可转化及无限增殖的特点,异常增殖和分化的细胞与肿瘤的发生息息相关,也与细胞凋亡异常相关,即肿瘤细胞凋亡受到抑制,进而引起肿瘤细胞的无限增殖。因此通过调控肿瘤细胞的生理状态可以引发凋亡,起到治疗癌症的作用。能量代谢是肿瘤细胞抵抗凋亡、发生组织侵袭转移等的关键环节;肿瘤微环境中的炎症也可促进肿瘤细胞的存活与增殖以及血管生成和转移。因此,通过调控肿瘤能量代谢或炎症可以改变肿瘤生长的微环境,抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡。据此,本文设计了一系列抗肿瘤铂(Ⅳ)配合物,研究了它们调控细胞能量代谢或炎症因子的能力,及其与抗肿瘤活性和凋亡的联系。线粒体代谢为细胞生长、分裂和生存供给能量。与正常细胞不同,肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下仍然依靠有氧糖酵解而非线粒体氧化磷酸化获取能量,这为调控肿瘤细胞的凋亡提供了契机。我们首先选用具有线粒体靶向功能的三苯基鏻(TPP+)对铂(Ⅳ)配合物进行单或双功能化修饰,得到单取代和双取代配合物PMT和PDT,并对其进行了结构表征,进而探索了 TPP+对配合物生物活性和细胞毒活性的影响。修饰后的铂(Ⅳ)配合物虽然对肿瘤细胞的抑制作用小于顺铂,但其对线粒体形态、ATP的产生等影响较强;而且配合物的脂溶性和生物反应活性均有所增强。铂(Ⅳ)中心的反应活性与轴向配体的性质均会影响配合物的细胞毒活性,对于具有生物功能的靶向基团而言,双取代配合物的细胞毒活性优于单取代配合物。继而,为了避免药物在治疗肿瘤过程中因脱靶效应而损伤正常细胞,并深入了解能量代谢在调控肿瘤细胞凋亡中的作用,我们又设计了一种兼具肿瘤靶向及代谢调控的多功能铂(Ⅳ)前药DPB,并探索了轴向配体对配合物反应活性、生物活性以及肿瘤能量代谢的影响。修饰后的铂(Ⅳ)配合物DPB不仅对肿瘤细胞具有靶向潜能,而且能够改变肿瘤细胞的线粒体膜电位、破坏线粒体形态、损害线粒体功能、抑制肿瘤细胞的能量代谢效率,并通过线粒体介导的凋亡途径导致肿瘤细胞死亡。除了作用于DNA外,DPB主要通过调控细胞代谢途径抑制癌细胞增殖,凸显了双重靶向对抗癌药物的重要性。慢性炎症是代谢性疾病、癌症等多种衰弱性疾病的基础,其在肿瘤的发生和转移等阶段起着至关重要的作用,调控炎症相关炎性因子或相关生物酶亦可抑制肿瘤细胞增殖。我们选用非甾体抗炎药萘普生作为环氧合酶-2(COX-2)抑制剂对铂(Ⅳ)进行功能化修饰得到单取代和双取代配合物NP和DNP,并进行了结构表征。两者对肿瘤细胞的抑制作用比顺铂更强,且DNP的细胞毒活性大于NP。两个配合物均具有较好的抗炎作用并能有效抑制细胞内COX-2的表达和前列腺素E2的分泌,进而抑制肿瘤细胞转移。结果再次证明,用具有生物活性功能的靶向基团修饰铂(Ⅳ)配合物,双取代配合物的细胞毒活性优于单取代配合物。总之,本文综合考虑目前金属药物的研究现状并结合铂类抗肿瘤药物的局限性,采用前药设计策略,利用铂(Ⅳ)抗肿瘤配合物易于功能化的特点,设计了一系列以顺铂为药效团、轴向修饰具有不同生物活性功能或靶向功能的铂(Ⅳ)前药,希望通过深入研究具有新结构、新作用途径以及新靶点的铂(Ⅳ)配合物,为开发新型铂类药物提供理论依据。