[背景]急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)在老年人群中多发、是致死的主要病因。老年ACS的临床表现多不典型,随年龄增加而多变,常规的诊断方法容易漏诊或延迟诊断,因此,寻求有用的血浆标志物对提高老年ACS的早期诊断准确度、降低老年ACS的病死率意义重大。冠状动脉粥样硬化斑块破裂后、除了斑块内组织因子(tissue factor, TF)的释放、激活外、内源性凝血途径是导致血栓形成和ACS发生的关键。组织因子途径抑制物2(tissue factor pathway inhibitor-2, TFPI-2)作为TF的拮抗剂近年来备受重视,研究发现其与基质的降解及重塑、血管新生、动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)斑块形成、斑块不稳定等方面都有联系。TFPI-2在ACS发生前的血浆水平是否存在变化、可否作为老年ACS的早期血浆标志物目前尚不清楚。[目的]研究老年ACS患者发病早期TF及TFPI-2的血浆水平变化及规律,为TF及TFPI-2是否可以用于老年ACS患者的早期诊断提供临床依据。[方法]本研究为一项随机、非盲对照临床试验的队列研究。以年龄≥60岁为老年人标准,2008年3月至2009年3月期间,连续入选华山及华东医院心内科的老年冠心病(coronary artery disease, CAD)患者。按WHO标准诊断ACS及稳定型心绞痛(stable angina pectoris, SAP),所有患者均经过冠状动脉造影证实诊断。将CAD研究人群分为ACS组及SAP组,ACS组进一步细分为急性心梗组(acute myocardial infarction, AMI)及不稳定性心绞痛组(unstable angina pectoris, UAP);设置冠状动脉造影正常的老年人作为对照组。所有患者均签署患者知情同意书,由专人进行临床资料的收集,填写病例报告表(case report form, CRF)表。临床资料的收集包括：年龄、性别、身高、体重等人口学资料、以及可能影响TF及TFPI-2的因素：例如高血压、糖尿病、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、甘油三酯(triglyceride, TG)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)、高敏C反应蛋白(high sensitivity Creative protein, hsCRP)、血肌酐(serum creatinine,sCr)等。CAD患者均在发病24h内采集静脉血。为排除肝素化对TFPI-2的影响,要求在使用普通肝素或低分子量肝素或静脉溶栓药之前采集血标本。为观察TFPI-2的动态变化,尽可能地要求ACS组的患者在发病后两周、四周门诊随访时再次采集血标本。标本处理采用柠檬酸钠抗凝,30min内于离心机3000g离心10min,收集上层血浆,以100μl每EP管分装,保存于-80摄氏度低温冰箱中待检。以美国ADLITTERAM DIAGNOSTIC LABORATORIES试剂盒、采用ELISA方法检测血浆中TF和TFPI-2水平,并计算各组体内TF/TFPI-2的比值。对可能影响TF及TFPI-2水平的临床因素包括性别、吸烟、高血压、糖尿病、LDL-C、hsCRP、LVEF、sCr等,进行Logistic多重回归分析。采用Excel 2003建立数据库,所有数据用SPSS 15.0统计软件处理,进行正态性检验。正态分布计量资料以均数±标准差表示,非正态分布资料用四分位数表示。多样本均数的比较用ANOVA方差分析,组间比较使用独立样本t检验。计数资料的统计用卡方检验。单因素相关分析用Pearson相关系数表达。影响因素分析采用单因素Logistic回归分析和多因素Logistic逐步回归分析。统计分析TF、TFPI-2的变化规律及对老年ACS早期诊断的相关性。以P<0.05为显著性差异标准。[结果]1、一般情况：本研究共纳入176例患者,全部接受冠脉造影检查,研究结束时ACS组入选96例患者,其中AMI亚组32例,UAP亚组64例；SAP组共入选患者50例,冠脉造影阴性对照组入选患者30例。在176例患者中女性占40.3%,男性占59.7%。男女比例为1.5：1。总体平均年龄为72.18±7.22岁。伴发高血压病者占51.7%,伴发糖尿病占21.1%,男性患者中吸烟者占61.0%,在女性中无吸烟者。各组患者在年龄、性别、糖尿病、高血压、吸烟、LDL-C、TG等方面并无显著差异(P>0.05),但ACS组的HDL-C、LVEF较另外两组为低(P<0.05),而sCr、hsCRP较另两组为高(P<0.05)。在ACS组中,共有96例患者完成第一阶段采血。有42例患者完成发病两周后的采血,占ACS组总例数的43.7%。有18例患者完成发病四周后的采血,占ACS组总例数的18.7%。SAP组及对照组仅在入选时采集一次静脉血标本。2、老年ACS患者的血浆TF、TFPI-2水平及TF/TFPI-2的比值变化情况入选时各组患者血浆的TF浓度分别为：冠脉正常对照组(n=30)40.44±20.37 pg/ml,SAP组(n=50)43.81±22.87pg/ml,ACS组发病早期(n=96)232.39±154.76pg/ml,ACS组2周时(n=42)170.51±86.58 pg/ml,ACS组4周时(n=18)66.64±41.62 pg/ml,入选时96例ACS组TF水平显著高于冠脉正常对照组及SAP组(P<0.05),ACS组TF的水平随病程的延长而逐步降低,有显著性差异(P<0.05)。亚组分析表明：AMI亚组TF的水平为285.71±193.95pg/ml,高于UAP组205.74±124.26pg/ml(P<0.05),提示TF的升高与血栓负荷的多少有关。入选时各组患者血浆的TFPI-2浓度分别为：冠脉正常对照组(n=30)14.10±8.17ng/ml,SAP组(n=50)13.86±7.35ng/ml,ACS组发病早期(n=96)10.06±6.48ng/ml,ACS组2周时(n=42)16.14±8.84ng/ml,ACS组4周时(n=18)13.11±5.08ng/ml；入选时96例ACS组TFPI-2水平显著低于对照组及稳定性心绞痛组(P<0.05),ACS组TFPI-2的水平随病程的延长而逐步升高,亚组分析表明：AMI亚组TFPI-2为8.16±3.81ng/ml,低于UAP组11.02±7.31ng/ml(P<0.05),提示TFPI-2的降低亦与血栓负荷的多少有关。入选时各组患者血浆TF/TFPI-2的比值分别为：冠脉正常对照组2.87,SAP组3.16,ACS组23.09；亚组分析表明：TF/TFPI-2的比值AMI组35.01,UAP组18.68,各组间有显著性差异(P<0.05)。资料提示：TF/TFPI-2的比值与ACS早期发病明显相关。3、对可能影响TF及TFPI-2水平的临床因素包括性别、吸烟、高血压、糖尿病、LDL-C、hsCRP、LVEF等进行Logistic多重回归分析表明：发现血浆TF与糖尿病(r=0.172,P<0.01)、吸烟(r=0.212,P<0.01)、LDL-C(r=0.341,P<0.05)呈正相关,与性别、高血压、LVEF等因素相关性不明显(P>0.05)血浆TFPI-2水平与hsCRP(r=-0.278,P<0.01)水平呈负相关,而与LVEF(r=0.408,P<0.01)及HDL(r=0.291,P<0.01)呈正相关。而与其他指标无明显相关性(P>0.05)。研究提示：较低的血浆TFPI-2水平、较低的LVEF水平、较高的hsCRP水平可能是ACS的促进因素。[结论]老年ACS患者发病早期,血浆TF水平会明显升高,同时TFPI-2水平明显下降；同时TF/TFPI-2的比值升高。随着病情稳定,老年ACS患者体内的血浆TF水平呈逐渐下降趋势,而TFPI-2水平逐渐升高。老年ACS患者体内TF. TFPI-2及TF/TFPI-2的比值的失衡与ACS的发生密切相关。TF. TFPI-2及TF/TFPI-2的比值等指标的测量有可能作为老年ACS早期诊断的重要血浆指标,值得进一步研究。