背景:遗传性痉挛性截瘫(Hereditary spastic paraplegia,HSP)是一组具有高度遗传异质性的神经退行性疾病,典型的临床特征是进行性双下肢痉挛。根据临床表现,可分为单纯型和复杂型。近年来,虽然陆续克隆了许多HSP的致病基因,但仍有大约50%的HSP患者未找到致病基因突变,尤其是常染色体隐性遗传性(Autosomal recessive,AR)HSP患者。此外,针对中国常染色体隐性遗传的HSP患者的基因突变特点及临床表型特点的研究十分少见。目的:本研究的主要目的是筛查AR-HSP患者的致病基因突变,探讨中国人群中AR-HSP患者的基因突变特点和临床表型特点。方法:研究对象为2009年至2018年所收集的来自全国各地的24例常染色体隐遗传或者散发的HSP家系先证者。应用靶向二代测序技术(Targeted next-generation sequencing,targeted NGS)结合Sanger—代测序验证以及多重连接探针扩增技术(Multiplex ligation dependent probe amplification,MLPA)进行基因诊断,并且总结相应的基因型-临床表型关系。进一步功能研究,以确定这些不确定意义变异的致病性。结果:我们在8(8/24,33%)例HSP先证者中共检出11个基因变异位点。在这11个基因变异位点中,4个变异位点(SPG11:p.M245fs;SPG11:p.L950fs;CYP7B1:p.R1 12X;CAPN1:c.759+1 G>A)已经被报道过。另外7个变异位点未被报道,包括 p.V1979_L1980delinsX,p.F2343fs),AP5Z1(p.T55M,p.S308T),ALDH18A1(pS242N),GBA2(p.D597fs),ATP13A2(p.Q486X)。其中 AP5Z1,ALDH18A1,GBA2,CAPN1,ATP13A2基因突变首次在中国人群中被报道。ALDH18A1基因上的突变(p.S242N)降低了 P5CS的酶活性。AP5Z1基因上的点突变(p.T55M,p.S308T)可导致溶酶体功能障碍。结论:本研究结果扩展了中国常染色体隐性遗传HSP的基因突变谱系和临床表型特点,进一步证明靶向二代测序技术有助于提高遗传性痉挛性截瘫的基因诊断效率和确诊率。