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14-O-[（4,6-二氨基嘧啶-2-基）硫代乙酰基)姆体林（DPTM）为本课题组自主合成的一种新型截短侧耳素类衍生物。前期研究证明,DPTM在体外有较好的抑菌作用,然而其临床应用潜力尚且不知,因此本文进一步研究了该化合物的临床前药效学及药代动力学,其主要研究内容及成果如下:1.DPTM对小鼠多杀性巴氏杆菌（Pasteurella multocida）肺炎模型治疗作用研究首先在体外测定了DPTM对Pasteurella multocida的最小抑菌浓度（Minimum inhibitory concentration,MIC）及杀菌曲线。其次,将小鼠随机分为5组,每组15只,将每组小鼠腹腔注射进行麻醉,取60μL 4.0×109 CFU/mL的菌悬液缓慢对小鼠进行鼻腔内灌注,建立小鼠Pasteurella multocida肺炎感染模型,在肺炎感染模型的基础上,通过小鼠存活率和肺湿干重（W/D）比测定,肺组织病理学变化分析,肺部炎性细胞因子、以及肺和血液中Pasteurella multocida的生长变化检测,来评估DPTM对Pasteurella multocida的治疗作用。结果表明:DPTM在体外对Pasteurella multocida具有较好的抑制作用,其MIC为0.781μg/mL,DPTM在体内能显著性地降低小鼠的死亡率,减轻肺部病理损伤,降低肺部TNF-α,IL-6,IL-1β和MCP-1炎性细胞因子的分泌,减少细菌在肺部和血液中的载量。2.DPTM对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）小鼠皮肤感染治疗作用研究小鼠随机分为6组,每组10只,用无菌剪刀在后背部正中脊柱约0.5 cm处作长约1.5 cm深度至肌膜作一竖型切口,取对数生长期的MRSA43300菌液0.1 mL(1012 CFU/mL)均匀涂抹于整个创面建立小鼠深层皮肤感模型。在建立MRSA43300小鼠皮肤局部感染模型的基础上,检测白细胞数量和细菌数量变化、血浆中炎性细胞因子IL-6,TNF-α,IL-1β和VEGF水平的变化、利用HE及Masson三色染色来评估DPTM对MRSA43300的治疗作用。结果表明:DPTM可促进MRSA43300皮肤感染的愈合,减少感染皮肤MRSA43300数量,降低血浆中的IL-6,TNF-α,IL-1β炎性细胞因子的分泌。3.亚抑菌浓度DPTM对MRSAα-溶血素的抑制作用研究通过测定MRSA43300与亚抑菌浓度的DPTM共培养后细菌上清液的溶血能力、检测α-溶血素的分泌水平和细菌的HIa和agrA mRNA转录水平,来研究DPTM在亚抑菌浓度时对MRSA43300α-溶血素的影响。结果表明:DPTM亚抑菌浓度可以抑制MRSA43300的α-溶血素的分泌。4.亚抑菌浓度DPTM对MRSA诱导RAW264.7巨噬细胞损伤的保护作用研究将亚抑菌浓度的DPTM、MRSA43300及RAW264.7巨噬细胞共培养,通过检测LDH和NO的释放、IL-6,IL-1β和TNF-α的分泌、Phospho-p65、iNOS和Cox-2蛋白表达量及NF-κB核转运,来评估DPTM对MRSA43300诱导细胞损伤的保护作用。结果表明:DPTM亚抑菌浓度能减轻MRSA43300诱导的RAW264.7细胞损伤。5.DPTM在大鼠体内的药代动力学、组织分布及尿液和粪便排泄研究DPTM（10、25和75mg/kg）以静脉注射,肌肉注射和口服三种方式给药后,运用HPLC-MS/MS技术,研究DPTM在大鼠体内的药代动力学,组织分布及尿液和粪便排泄特点。结果表明:DPTM可被大鼠快速吸收并快速清除,并广泛分布于所检测的各种组织中,主要通过粪便排出机体。6.DPTM对肝微粒体CYP450酶和基因表达的影响DPTM与大鼠肝微粒体CYP450酶或HepG2细胞共培养,通过Cocktail探针药物法及Real-timePCR研究DPTM对大鼠肝微粒体CYP450酶及HepG2细胞的CYP450s mRNA表达影响。结果表明:DPTM对CYP3A具有强烈的抑制作用;对CYP2E1酶活性有一定的抑制作用;而对CYP2D6、CYP1A2、CYP2C酶活性抑制不显著。此外,DPTM对HepG2细胞的CYP3A4、CYP2C9及CYP1A2的mRNA表达呈显著诱导作用,但随着孵育时间的延长,DPTM可显著抑制CYP2E1与CYP2D6的mRNA表达。总之,DPTM对Pasteurella multocida肺部感染小鼠具有保护作用,能明显减轻肺部病理损伤;DPTM软膏可促进MRSA43300皮肤感染的愈合,显著抑制MRSA43300α-溶血素的分泌且对MRSA43300诱导的RAW264.7巨噬细胞损伤具有保护作用;该药物具有良好的药代动力学参数,组织分布较为广泛,对CYP450酶具有选择性抑制或诱导作用,具有较大的临床开发应用价值。