【摘 要】
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[目的]通过系统性注射代谢型谷氨酸受体激动剂二羟基苯基甘氨酸（（RS）-3,5-Dihydroxyphenylglycine,DHPG）诱导小鼠自闭症（Autism spectrum disorder,ASD）样社交行为障碍,研究该社交行为障碍小鼠模型相关的核心脑区及其自噬分子机制,以期加深对ASD患者社交行为障碍病理机制的认识,为ASD的药物疗法提供参考和依据。[方法]选取3月龄雄性C57BL/
【基金项目】
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国家自然科学基金（31660273）； 云南省教育厅科学研究基金研究生项目,腺苷酸环化酶AC8亚型调控小鼠社会交往行为的神经机制研究,2019Y0349,2019年6月-2021年6月；
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[目的]通过系统性注射代谢型谷氨酸受体激动剂二羟基苯基甘氨酸（（RS）-3,5-Dihydroxyphenylglycine,DHPG）诱导小鼠自闭症（Autism spectrum disorder,ASD）样社交行为障碍,研究该社交行为障碍小鼠模型相关的核心脑区及其自噬分子机制,以期加深对ASD患者社交行为障碍病理机制的认识,为ASD的药物疗法提供参考和依据。[方法]选取3月龄雄性C57BL/6小鼠,分为DHPG给药组和溶剂对照组。腹腔注射给药1h后,取小鼠大脑组织采用液相色谱-质谱法检测DHPG的血脑屏障通透性;在此基础上,进行U型箱及三箱社交行为测试,行为测试后（给药后4h）提取小鼠额叶皮层、海马、杏仁核、纹状体组织总蛋白及总RNA,使用蛋白质免疫印迹方法检测自噬相关蛋白LC3 Ⅰ/Ⅱ、P62及其上游自噬相关调控因子mTOR、AKT、PI3KⅢ、PI3K p110 β、FMRP等蛋白的表达情况,实时荧光定量反转录PCR检测mTOR、AKT、PI3Kp110 β等基因的mRNA转录水平变化情况。[结果]通过液相色谱-质谱法对腹腔注射DHPG小鼠大脑组织的检测发现,DHPG可以透过血脑屏障。DHPG组小鼠在U型箱及三箱社交行为学测试中,与陌生小鼠的接触时间减少,其社交偏好行为出现异常。DHPG组小鼠在纹状体、杏仁核脑区的自噬相关蛋白LC3Ⅱ/LC3 Ⅰ表达水平升高,P62表达水平降低,表明其自噬水平升高;检测FMRP及p-FMRP的变化情况,发现在DHPG给药5min后,杏仁核脑区FMRP出现一过性降低,海马脑区p-FMRP出现一过性升高;10min后杏仁核脑区FMRP水平较溶剂对照组仍降低,而且杏仁核脑区p-FMRP出现一过性降低;1h后未发现FMRP、p-FMRP较溶剂对照组有明显变化。正向调控自噬的PI3KⅢ（VPS34）、PI3K p110 β蛋白表达水平上升;而抑制自噬激活的上游蛋白AKT、mTOR并未发生改变;额叶皮层、海马、杏仁核、纹状体的PI3K p110β基因转录水平均有不同程度增加,但是并未发现AKT、mTOR基因转录水平有明显变化。[结论]系统性注射DHPG可以诱导小鼠社交行为障碍,并上调杏仁核、纹状体脑区的自噬活性。在DHPG透过血脑屏障后,激活杏仁核脑区的mGluR1/5受体,导致翻译抑制因子FMRP一过性去磷酸化,解除了FMRP对mRNA翻译的抑制作用,进而促进下游的PI3Kp110 β、PI3K Ⅲ的蛋白表达,对自噬产生正向调控作用。
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