【摘 要】
：
目的:以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）为代表的靶向治疗药物在晚期非小细胞肺癌的治疗中应用广泛,然而获得性耐药的出现是制约EGFR-TKI临床应用的最大瓶颈。放射治疗是肺癌的有效治疗手段,但缺乏EGFR-TKI联合放疗最佳时机及分子机制的共识。前期研究发现在EG
【基金项目】
：
国家自然科学基金项目的资助（No.82172825）；
论文部分内容阅读
目的:以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）为代表的靶向治疗药物在晚期非小细胞肺癌的治疗中应用广泛,然而获得性耐药的出现是制约EGFR-TKI临床应用的最大瓶颈。放射治疗是肺癌的有效治疗手段,但缺乏EGFR-TKI联合放疗最佳时机及分子机制的共识。前期研究发现在EGFR-TKI耐药前联合放疗可逆转耐药的发生,BIM在其中发挥重要作用。动物实验肿瘤样本RNA测序结果提示放疗能够降低转录因子c-Fos的表达,逆转EGFR-TKI耐药,Ch IP-seq结果提示c-Fos与BIM分子启动子区结合。本研究旨在进一步探讨转录因子c-Fos和BIM在放疗逆转EGFR-TKI耐药中发挥作用的具体分子机制。方法:通过确定临床上放疗逆转EGFR-TKI获得性耐药的作用,构建动物模型和细胞模型。体内实验主要模拟EGFR-TKI敏感和获得性耐药对于放疗在不同时机的治疗过程,并进一步分析探讨放疗时机的不同对获得性耐药的影响。在细胞模型中,构建EGFR-TKI敏感和耐药细胞株,并进一步探讨放疗在不同层面对c-Fos和BIM的影响作用。结果:通过构建耐药株PC9/GR,测得IC50值为42.79μM/L,而PC9敏感株IC50值为11.55μM/L。之后通过敲减c-Fos在耐药细胞株中的表达,证实c-Fos表达水平的高低与EGFR-TKI耐药和敏感密切相关,测得PC9/GR细胞敲减后IC50值为11.61μM/L,H1975细胞敲减后IC50值为11.74μM/L此外,PC9/GR细胞克隆形成数为375,而敲减组分别为246和45,同样的趋势也可以在H1975细胞系中观察到,证明c-Fos表达水平的降低可以抑制癌细胞增殖。而在引入放疗后,在c-Fos低表达水平上,趋势更加明显,验证了二者的协同效应。最后,通过对动物肿瘤样本的c-Fos表达检测,验证了放疗可以下调c-Fos表达水平,而上调BIM的表达水平。结论:在非小细胞肺癌的EGFR-TKI治疗中,降低c-Fos的表达水平是放疗逆转EGFR-TKI获得性耐药的重要途径,在最佳时机联合放疗能显著延缓获得性耐药。非小细胞肺癌细胞中EGFR-TKI获得性耐药产生的分子机制可能是转录因子c-Fos通过负调控BIM的表达水平从而抑制细胞凋亡。
其他文献
随着城乡建设的不断深化，住建部发布的城乡建设发展规划中指出，要将科技应用于城乡建设，以促进城乡发展。现阶段的BIM技术发展已相对成熟，在国内建筑工程建设中得到了广泛的应用。文章运用BIM技术分析农村自建房设计与造价方面所存在的问题，并提出解决措施，助力乡村建设。
目的:以“VDR/Nrf2/HO-1”通路为关键点,从动物实验和细胞实验两个方面,验证大黄素通过VDR/Nrf2/HO-1通路保护脓毒症肠屏障损伤的体内外调控机制,旨在从分子层面阐释大黄素保护脓毒症肠黏膜屏障损伤的作用原理,以期为大黄素治疗脓毒症提供科学的理论基础。方法:1、将48只Balb/c小鼠随机分为6组,分别为正常组、模型组、大黄素低（20mg/kg/d）、中（40 mg/kg/d）、高（
背景和目的:肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）在世界范围内是最常见的几个恶性肿瘤之一。每年导致约80万人死亡。然而,HCC的发病机制尚不清楚。肝癌对放疗和化疗并不敏感,其常用的治疗方法包括手术切除、介入治疗、射频消融和肝移植。早期发现、诊断和手术切除是肝癌的主要治疗方法。然而现实中大多数病人发现时已处于疾病后期,错过了手术切除的窗口期,导致治疗效果不理想。因此,分
目的奥氮平是临床上抗精神分裂症的一线用药。但在使用的过程中容易引起胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）等代谢副作用,严重影响患者服药依从性和生活质量。因此探究奥氮平引起IR的机制具有重要意义。方法1)招募服用奥氮平超过三个月发生IR或未发生IR（Non-IR）的患者,分别从两组患者血浆中提取外泌体（IR-exos和Non-IR-exos）并通过电镜、Western Blot、粒
目的:探究绞股蓝皂苷对小鼠心肌缺血再灌注的保护作用及其机制方法:本实验分别构建了心肌细胞氧化损伤模型和小鼠缺血再灌注模型,分别为予以小鼠心房肌细胞系HL-1 600μM的H2O2处理12h和予以C57/B6小鼠冠脉左前降支结扎30min后再灌注手术。体外实验部分绞股蓝皂苷组细胞予以12.5μM和25μM药物预处理12h;体内实验部分绞股蓝皂苷组小鼠予以100mg/kg药物灌胃3d,同模型组造模后继
目的:探讨中药单体白术内酯III对心肌梗死小鼠心脏保护作用及对其作用机制的研究。在细胞水平上探究白术内酯Ⅲ对细胞凋亡、炎症及血管生成的影响。方法:通过开胸手术结扎C57BL/6小鼠左冠状动脉构建心肌梗死模型,实验中60只小鼠按照随机的的原则被分为三组:1)假手术组,不对其左冠状动脉进行结扎,进行开胸操作后随即缝合关闭胸腔;2)模型组,进行开胸手术结扎左前降支。3)白术内酯III组,进行开胸手术结扎
目的:截至目前,肺癌在全球范围内依然具有极高的发病率和死亡率。虽然靶向治疗、免疫治疗的飞速发展及应用已极大提高了患者的预后,然而其疗效对于部分肺癌转移的患者仍然有待提高。异质性核糖核蛋白A1（hnRNPA1）是异质核蛋白家族的重要成员之一,参与多种pre-m RNA的剪切相关过程。已有报道称hnRNPA1在包括肺癌在内的多种肿瘤中异常表达,并在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要作用,而hnRNPA1在
目的:设计制备由聚己内酯/明胶为原料的三维纳米纤维-气凝胶支架,研究其尺寸、质量、孔径分布、吸水性、机械性能、稳定性和生物相容性,探究其参与角膜缘干细胞培养体系的效果。方法:以聚己内酯/明胶静电纺丝纳米纤维为前驱体,结合气凝胶和热交联技术,并通过调整聚己内酯/明胶静电纺丝纳米纤维与叔丁醇的比例制备了3D-1（1%）、3D-2（2%）、3D-3（3%）和3D-4（4%）四种三维纳米纤维-气凝胶支架。
目的:肺癌是全球范围的高发病率和高死亡率的恶性肿瘤,但与其发生发展相关的内在分子机制至今未明。SIX1是一种经典的发育转录调节因子,在胚胎发育早期表达活跃,但在机体成熟后呈持续性低表达。SIX1基因的再激活和活跃表达已被证实在包括乳腺癌、肝癌等的多个肿瘤发生发展中发挥关键作用。然而SIX1在非小细胞肺癌中的研究尚在起步阶段。本研究意在探究SIX1对非小细胞肺癌细胞增殖和侵袭的影响及其调控机制,并探
滇池生态修复是高原湖泊生态治理的典型案例，经历了三个阶段：一是早期局部、传统的表征修复，主要采用植树造林、法制治污、水体置换等措施；二是转型期的边污边治，主要采取湿地建设、环湖截污、雨污分流等方法，以实现水体的自我净化；三是生态文明建设阶段从工程治理到流域治理的全方位修复，持续采取环湖截污、污水处理及资源化利用、生态协同修复等手段。滇池生态治理的经验显示，本土化及全球生态整体观应该成为湖泊生态修复