DNA在细胞质中异常积累将引发强烈的免疫应答。cGMP-AMP(cGAMP)合成酶(cGAS)是一种细胞质DNA传感器,与DNA的结合不依赖于其来源和序列,活化的cGAS催化合成cGAMP,cGAMP作为第二信使结合并激活接头蛋白STING(StimulatorofInterferonGenes),诱导I型干扰素(Type-Iinterferons,IFNs)和其他细胞因子的表达。我们的实验结果显示cGAS在自身DNA引起的自身免疫疾病以及早衰症中发挥重要作用。TREX1(Threeprimerepairexonuclease1)是一种细胞质DNA核酸外切酶,可清除释放到细胞质中的DNA。TREX1基因突变将导致一系列人类自身免疫性疾病,包括Aicardi-Goutières综合征(Aicardi-Goutièressyndrome,AGS)、家族性冻疮狼疮(Familialchilblainlupus,FCL)和系统性红斑狼疮(Systemiclupuserythematosus,SLE)。为了更好地模拟人类免疫疾病,我们利用CRISPR-Cas9技术构建了Trex1-D18N点突变小鼠。该位点的突变导致TREX1酶失活,并在临床上发现与狼疮具有明显的疾病关联性。Trex1~(D18N/D18N)小鼠表现出全身性炎症,以及人类FCL和SLE的许多疾病特征。我们的研究结果显示Trex1~(D18N/D18N)小鼠中cGas基因的敲除挽救了其致死性以及多种病理表型,包括多器官炎症、ISGs(IFNstimulatedgene)的诱导表达、自身抗体产生和异常T细胞活化。这些结果表明cGAS参与介导TREX1功能缺陷相关的自身免疫疾病,为相关疾病发病机制提供了新的见解,并为人类狼疮样自身免疫疾病的治疗提供借鉴。除了自身免疫疾病,cGAS在介导细胞衰老过程中也起了至关重要的作用。早年衰老综合征(Hutchinson-GilfordProgeriaSyndrome,HGPS)是一种由LaminA合成障碍引起的、罕见的、具有破坏性的遗传性疾病。Zmpste24(Zincmetallopeptidase,STE24)是参与LaminA成熟加工的一种必不可少的金属蛋白酶,Zmpste24缺失导致了永久法尼基化的prelaminA的积累,其破坏核形状和染色质组织,导致DNA损伤积累,最终引发了早衰症。为了更好地理解LaminA合成缺陷引发早衰症的发病机制,我们构建了Zmpste24基因敲除小鼠模型。缺乏prelaminA处理金属蛋白酶Zmpste24的小鼠表现出HGPS早衰症的许多疾病特征。cGas敲除显著改善了缺乏金属蛋白酶Zmpste24的小鼠的衰老样表型,包括生长迟缓、体重减轻、脂肪代谢障碍、肌无力、脱发和组织损伤等。更重要的是,cGas敲除减少Zmpste24缺失小鼠H3K9me的蛋白水平,恢复了其DNA损伤修复能力,延缓了Zmpste24~(-/-)小鼠细胞衰老进程。而且,cGas敲除显著抑制了Zmpste24缺失小鼠体内的衰老相关分泌表型(Senescence-associatedsecretoryphenotype,SASP)并且延缓了细胞衰老。这些结果揭示了cGAS在核纤层蛋白LaminA合成缺陷引起的早衰症疾病中发挥重要作用,并突出了cGAS作为早衰症疾病潜在的治疗靶点的可能性。