【摘 要】
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(S)-萘普生是一种重要的非甾体类抗炎镇痛药物,由于其化学合成法能耗高,对环境不友好等因素,其生物合成法越来越受到重视和青睐。目前主要报道生物法合成（S）-萘普生是利用脂肪酶进行催化拆分,这种方法存在极大的缺陷,其最大理论产率只有50%,剩下的对映体需要消旋化后才能再被拆分利用。本课题采用动态动力学拆分（DKR）法,利用酮还原酶将萘普生醛动态动力学拆分-还原为（S）-萘普生醇,进而合成（S）-萘普
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(S)-萘普生是一种重要的非甾体类抗炎镇痛药物,由于其化学合成法能耗高,对环境不友好等因素,其生物合成法越来越受到重视和青睐。目前主要报道生物法合成（S）-萘普生是利用脂肪酶进行催化拆分,这种方法存在极大的缺陷,其最大理论产率只有50%,剩下的对映体需要消旋化后才能再被拆分利用。本课题采用动态动力学拆分（DKR）法,利用酮还原酶将萘普生醛动态动力学拆分-还原为（S）-萘普生醇,进而合成（S）-萘普生。动态动力学拆分（dynamic kinetic resolution,DKR）克服了一般动力学拆分的缺点,采用这种方法,反应过程中的剩余异构体可以通过某种方式发生原位外消旋化再得到拆分,其结果是使反应过程中剩余异构体的量逐渐减少而预期异构体的量逐渐增加,从而使剩余异构体在最后完全转化为预期构型的产物。理论上,从外消旋起始物出发通过动态动力学拆分,可以将起始物完全转化为预期构型的产物,理论产率最高达100%,这在经济和环保方面有着深远的意义。本课题主要研究内容包括两部分（1）由于醛的稳定性差,本课题首次尝试使用其亚硫酸盐加合物作为酶的底物。采用高效液相色谱手性分析方法,以萘普生醛的亚硫酸盐加合物为模型底物,对59种酮还原酶进行高通量筛选找到能高选择还原的酮还原酶。优化酮还原酶的反应条件,包括辅酶体系、反应pH值、温度等,将萘普生醛动态动力学拆分-还原（S）-萘普生醇,并进一步合成（S）-萘普生。（2）对不同醛的亚硫酸盐的底物进行还原,拓展酶催化还原方法的适用范围。通过筛选发现CESK-10酶能高选择性、高转化率的催化萘普生醛的亚硫酸盐,动态动力学拆分-还原生成光学纯度92.3%的（S）-萘普生醇。酶催化反应条件温和,最佳反应条件为在葡萄糖辅酶体系下,pH8.5,40℃,14 h的转化率达到54.7%。（选择反应体系pH8.5,温度40℃进行生物催化还原,在反应48小时后,转化率达到90.7%,立体选择性（ee值）达到92.3%,进一步制得（S）-萘普生,立体选择性（ee值）达到92.4%。）。在对不同醛的亚硫酸盐的底物进行还原中发现,相同的酮还原酶对不同底物的有着不同立体选择性,酮还原酶ADH152有较广的底物谱。
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