(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸酯的合成研究

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(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯是合成降血脂药物他汀类药物的关键中间体。本文设计了一条较短的(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯合成路线,并对各步工艺条件进行了初步探讨。在本论文中,以(S)-3-羟基-γ-丁内酯为原料,通过与氯化氢乙醇溶液作用开环得到(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯、Claisen酯缩合、β-酮羰基的不对称还原这三步反应合成了(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯衍生物,总收率16.2%,化学纯度97.2%,光学纯度96.0%。本研究讨论了反应时间、反应温度、反应物物质的量的比和催化剂用量等条件对各步反应结果的影响。对反应路线中决定最终产品的收率和成本的关键步骤酯缩合和不对称还原更是做了详尽的反应条件实验。在酯缩合反应中,首次采用了在国内市场比较容易得到的Grignard试剂:叔丁基氯化镁来制备反应所需的强碱CMDA,降低了工艺的成本,同时通过正交实验和单因素实验确定了最佳的工艺条件:乙酸叔丁酯:(S)-4氯-3-羟基丁酸乙酯=4:1;碱缩合剂:(S)-4氯-3-羟基丁酸乙酯=4:1;反应时间:40h;反应温度:20℃。
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