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目的:特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism,IHH)是指在下丘脑-垂体-性腺(Hypothalamus-Pituitary-Gonad,HPG)轴的结构或功能没有任何异常的情况下,由于促性腺激素(促卵泡激素(Follicle-stimulating hormone,FSH)和黄体生成素(Luteinizing hormone,LH))以及性激素(睾酮(Testosterone,T)和雌激素(Estrogens,E))分泌受损而导致青春期发育部分或完全缺失。传统上,根据嗅觉是否损伤可将先天性IHH分为两种形式:卡尔曼综合征(Kallmann syndrome,KS)和嗅觉正常的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(normosmic Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism,n IHH)。本研究在综合阐述IHH疾病的遗传学病因、遗传诊断和治疗等方面研究进展的基础上,选取了1例KS家系、2例n IHH家系及8例散发无相关IHH患者进行分子遗传学与生物信息学研究。目的在于查明此例KS家系患者,2例n IHH家系患者及8例散发无相关IHH患者的致病原因,为患者的遗传咨询、遗传诊断、临床治疗提供帮助,扩大基因型-表型谱,为进一步揭示IHH的发病机制提供实验依据。方法:本研究严格样本纳入方法,共收集40例男性IHH(18例n IHH,22例KS)患者。1)对其中1例KS家系,采集先证者及其父母,哥哥外周血,且对先证者进行全外显子测序(Whole Exome Sequencing,WES),利用生物信息学分析测序数据,Sanger测序验证,探讨基因突变位点的氨基酸保守性来确定患者的致病原因。2)对其中2例n IHH家系,采集家系成员外周血,对2位先证者分别进行WES并分析结果,采取Sanger测序和DNAMAN比对突变前后氨基酸序列验证WES结果,以明确2例n IHH患者的致病基因。3)对其中8例散发无相关IHH患者(2例KS和6例n IHH),采集患者外周血,进行WES,然后分析患者可能的致病基因,Sanger测序验证,进一步扩大IHH患者的基因型-表型谱。结果:(1)在1例KS家系中发现了SEMA3E错义突变(c.967C>T,p.P323S)。(2)在2例n IHH家系中分别发现了FGFR1无义突变(c.1981C>T,p.R661X)和KISS1R已知无义突变(c.991C>T,p.R331X)。(3)在8例散发无相关IHH患者中发现了2例ANOS1移码突变(c.844del C,p.R282fs;c.1886＿1887ins CTACTCT,p.L629fs),2例FGFR1移码突变(c.2117＿2118ins T,p.E707fs;c.2239＿2255del TTCAAGCAGCTGGTGGA,p.F747fs),1例CHD7复合杂合突变(c.5695＿5698del GGCC,p.G1899fs和c.5700＿5707del ACTTTACT,p.Q1900fs);1例CHD7错义突变(c.5355G>T,p.W1785C),1例PROKR2复合杂合突变(c.667T>G,p.Y223D和c.892C>T,p.R298C),1例KISS1R已知纯合突变(c.309C>A,p.Y103X)。结论:本研究明确了1例KS家系,2例n IHH家系,8例散发无相关IHH患者的致病基因,为患者的后期医治及产前诊断等提供了有效帮助,并进一步扩大了IHH的基因型-表型谱,为深入了解与IHH相关的致病基因功能以及后续探索实验奠定了重要的基础。