研究背景：自从1954年Gibbon提出将体外循环(cardiopulmonary bypass, CPB)技术应用于心脏直视手术以来,极大地促进了心脏外科手术的发展。伴随着外科手术技术的提高、器官保护措施的不断完善以及CPB装置的改进,CPB辅助下心脏手术后心功能不全及肝、肾功能不全等发病率有了明显下降,但心脏手术后中枢神经系统并发症发病率在过去的30年里没有明显的变化,CPB导致的脑损伤一直是心脏外科医生面临的重要临床问题。在CPB辅助下心脏手术期间脑微血栓的形成、脑灌注改变以及系统性或局部性的炎症级联反应等因素常常造成脑损伤。由于大脑的氧代谢障碍,导致脑细胞内Ca2+超载、兴奋性神经递质的毒性作用、过氧N0及氧自由基损害。CPB所致的炎症反应是以炎症因子的产生与释放为特征。据文献报道,术后严重的中风的发生率为2%～5%,病理性脑病的发生率为10%-30%,认知功能障碍在术后1周内的发生率为50%～70%,术后2个月其发生率仍然可高达30%-50%,严重者甚至死亡。中枢神经系统的并发症在一定程度上增加患者的死亡率,延长了住院时间,降低了生活质量,并消耗了更多的医疗资源,因此心脏手术围术期脑保护的意义重大。如何能及时有效地发现并估计脑损伤的程度,现代医学影像学检查技术的发展为脑损伤患者的诊断和监测提供了极大地帮助。但是,对于一些心脏术后生命体征不稳定、使用呼吸机、需要持续心电监护或者血流动力学紊乱等危重症患者,进行影像学技术检查可能具有一定的困难。因此,进行动态、连续的脑损伤生化指标的变化监测逐渐受到临床医师的重视。本实验研究采用检测脑损伤特异生化指标、炎症指标及简易智能状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)来评估患者脑损伤程度。S100-β蛋白是一类能与钙、锌结合的酸性蛋白质,作为脑损伤早期的敏感指标,特异性存在于中枢神经系统的星状胶质细胞、垂体前叶细胞。正常情况下不能透过血脑屏障,出现神经系统损伤时则可进入脑脊液,并通过血脑屏障进入血液。神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)是糖酵解途径中的关键酶—烯醇化酶的一种,其特异性存在于神经元和神经内分泌细胞中。当脑损伤等因素影响了神经元细胞的代谢变化,神经元细胞膜的结构与功能受到损伤时,NSE从细胞质释放至细胞间隙及脑脊液中,激活时能降解参与血脑屏障基膜的主要成分纤黏蛋白和层黏蛋白等,进而破坏血脑屏障。引起血脑屏障的通透性升高,促使血清中NSE浓度升高。生理状态下,白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)主要来源于小脑中的浦肯野细胞及海马区的椎体细胞、颗粒细胞。高浓度的IL-6通过趋化作用使中性粒细胞向病变区域大量聚积,释放毒性氧自由基,并与其他炎性细胞协同发挥细胞毒性作用,导致脑细胞水肿或坏死。C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)是目前最有价值的急性时相反应蛋白之一,脑损伤患者发病后CRP有不同程度的升高,且与病情程度呈正相关,即病情越重,其升高愈明显,峰值愈高,其血清浓度的升高程度可间接反应损伤及炎症反应的程度。高浓度的CRP与急性脑梗死发生、发展紧密相关,可以作为急性脑损伤患者的独立危险因素,并且对诊断和预测其预后具有重要临床意义。CPB心脏术后患者血清游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)浓度常常不同程度降低,称为低T3综合征,并且FT3下降程度与脑损伤程度具有明显相关性。研究显示CPB术后患者出现脑损伤时,血脑屏障破坏,大量炎症介质(如S100-β、NSE、TNF-α、IL-6等)释放入血液循环中,这些炎症因子增加与血清FT3水平下降存在显著负相关。此外,研究急性脑损伤患者血清甲状腺激素水平显示,血清FT3浓度显著降低,具有统计学意义。该研究认为,血清低FT3水平会进一步加重脑损伤,并且急性脑损伤患者的死亡率与血清低FT3水平有密切相关性。目前,国内外研究脑保护的方法仍然是低温、保证脑供血和缺血预处理等措施,尚缺乏理想的、安全的、低成本的脑保护药物。心脏术后常常出现低T3综合征,甲状腺激素(thyroid hormone, TH)应用于心脏手术,可显著提高患者术后FT3的水平,减少术后心功能不全的发生率。目前,在脑死亡的心脏捐赠者中经常应用TH,其主要的原因是TH可有效提高移植心脏的功能,同时TH有较好的脑保护作用。另外,TH被认为在缺血性脑疾病中具有明显脑保护作用。TH可以抑制缺血性脑疾病过程中炎症介质的产生,抑制机体的炎症反应,减轻脑水肿,降低血脑屏障的通透性,从而达到减轻脑损伤的目的。TH临床干预治疗颅脑损伤,改善患者的预后,越来越受到广泛的关注。然而TH在心脏手术脑损伤的预防及治疗方面的研究甚少,并且TH在CPB心脏手术脑损伤过程中的作用机制仍不明确。本研究通过随机研究方法观察术前1周口服左甲状腺素钠片对心脏手术患者血清中脑损伤炎性因子指标的影响,探索TH对CPB辅助下心脏手术的脑保护作用,为进一步减少术后中枢神经系统并发症,改善心脏手术患者的预后结果,提出更好的治疗策略,为临床医师提供安全、有效的脑保护药物选择。目的：通过在体外循环心脏手术中,研究甲状腺激素对心脏术中、术后患者脑损伤特异性指标、炎性因子及术后认知功能的影响,探讨甲状腺激素对心脏手术患者脑保护作用,为临床脑保护药物的应用提供新思路。研究对象和方法：1.研究对象：选取152例2013年1月～2015年3月在南方医科大学珠江医院胸心外科接受CPB下行心内直视手术心脏瓣膜置换的患者,采用完全随机设计方法将患者随机分为干预组和对照组,每组76例。2.干预组患者于术前7d开始口服左甲状腺素钠片(商品名：优甲乐,德国默克尔公司生产)50μg/d至手术日的早晨。对照组患者不予特殊处理。3.麻醉：两组患者均采用气管-静脉复合麻醉。4.建立体外循环：采用体外循环机(德国优斯特拉有限公司生产)和膜式氧合器(美国美敦力公司生产),CPB时为降低血液的粘稠度和血管的阻力,减少血细胞的破坏和血液中有形成分在毛细血管内的淤积,调节体内酸碱度和电解质平衡,本研究采用晶体预充液。CPB过程中密切观察患者心电图、动脉血压、中心静脉压、鼻咽温度、电解质、全血活化凝固时间和血细胞比容等,切开心包时静脉注射肝素,肝素的注射量为3 mg/kg,患者体温维持在28～32℃中低温,血氧流量比控制在0.6-0.9之间,为保护心肌功能可灌注20 mmol/L的含钾停搏液。5.手术方式：手术在气管-静脉复合全身麻醉、中低温CPB下进行；胸骨正中切口进胸,心脏切口从右心房-房间隔入路行二尖瓣置换,升主动脉根部斜切口行主动脉瓣置换(使用人工机械瓣膜)。其中二尖瓣置换术103例,主动脉瓣置换术29例,双瓣置换术(二尖瓣联合主动脉瓣置换术)20例。6.标本采集及指标检测：麻醉诱导前行左侧颈内静脉穿刺置管,并以备采血。检测术前(Time1)、CPB开始后30min(Time2)、CPB结束时(Time3)、CPB结束后6h(Time4)和CPB结束后24h(Time5)的血清S100-p蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、白细胞介素6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)水平。7. 患者认知功能评估：于术晨、术后1、3和7d对患者进行简易智能状态检查量表(MMSE)评分。8.数据分析：采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析,计数资料比较用x2检验,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,组内重复测量资料用方差分析,两组间计量资料比较用t检验,计数资料比较用x2检验,P<0.05为差异有统计学意义。结果：1.血清FT3：在Time1时,干预组与对照组血清FT3浓度比较,差异无统计学意义(P=0.273)。CPB开始后,两组血清FT3浓度下降,Time3时FT3浓度最低(3.40±0.38 vs 3.07±0.28,P=0.000)。停CPB后,逐渐上升,Times时干预组血清FT3浓度仍高于对照组(3.73±0.38 vs 3.32±0.28,P=0.000)。2.脑损伤生化指标：S100-β蛋白是急性脑损伤早期敏感的标志物,具有重要的诊断价值。NSE特异性存在于神经元和神经内分泌细胞中,脑损伤后,NSE能从细胞中释放出来,通过受损的血脑屏障进入血液循环中,被认为是反映脑损伤的一种灵敏的监测指标。在Time1时,两组血清S100-p蛋白、NSE浓度比较,无统计学差异(P=0.598、P=0.068)。两组患者S100-β蛋白水平在CPB开始后逐渐升高,Time3时达到峰值(0.79±0.07 vs 0.93+0.08,P=0.000)；停CPB后逐渐下降,在Times时,两组S100-β蛋白水平无显著差异(P=0.149)。在两组患者NSE水平在CPB开始后逐渐升高,Time3时达到峰值(39.48±2.71vs 44.50-±3.77,P=0.000),停CPB后逐渐下降。3.炎症反应指标：IL-6主要来源于小脑中的浦肯野细胞及海马区的椎体细胞、颗粒细胞,高浓度的IL-6通过趋化作用使中性粒细胞向病变区域大量聚积,释放毒性氧自由基,并与其他炎性细胞协同发挥细胞毒性作用,导致脑细胞水肿或坏死。C反应蛋白是一种典型的急性期蛋白,CRP的合成与致炎性反应细胞因子有着密切的关系,其水平升高是炎性反应的一个重要生化指标。在Time1时,两组血清IL-6、CRP浓度比较,无统计学差异(P=0.126、P=0.073)。两组患者IL-6水平在CPB开始后逐渐升高,Time4时达到峰值(69.43±7.95vs 79.88±9.37,P=0.000),之后逐渐下降。两组患者CRP水平在CPB开始后逐渐升高,Time3时达到峰值(71.04±8.26 vs 79.80±7.27,P=0.000),停机后逐渐下降。4. MMSE量表评分：术晨两组MMSE评分比较,差异无统计学意义(P=0.762)。术后1、3和7d,干预组MMSE评分显著高于对照组(P<0.05)。结论：在行体外循环辅助下心脏手术患者,术中、术后患者脑损伤特异性指标及炎性因子浓度升高,术后认知功能下降。术前1周口服甲状腺激素,可有效地提高围手术期血清FT3水平,改善低T3综合征,可能通过抑制脑损伤炎性因子产生与释放,产生一定的脑保护作用。