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目的:钙化性主动脉瓣狭窄(Calcific aortic valve stenosis,CAS)是最常见的心脏瓣膜病。然而,主动脉瓣钙化的分子机制还不明确。最近的研究表明BMP2在钙化狭窄的主动脉瓣组织中高表达,可能在主动脉瓣钙化的发病过程中扮演着重要的角色。本项研究将探讨BMP2拮抗剂SMOC1蛋白在调节人主动脉瓣间质细胞(human aortic valve intersititial cells,hAVICs)功能及其向成骨样细胞分化中的作用,以及SMOC1调节BMP2/Smad1通路的相关机制。方法:免疫组化方法检测SMOC1在人钙化主动脉瓣和正常主动脉瓣组织中的表达情况。从移植手术捐赠的心脏瓣膜中分离和培养主动脉瓣膜间质细胞和主动脉瓣内皮细胞,同时构建重组SMOC1的腺病毒表达载体,通过腺病毒转导进行过表达SMOC1基因。然后从细胞增殖,迁移,凋亡和体外钙化培养基诱导钙化等方面检测SMOC1在hAVICs中的作用。最后检测SMOC1对BMP2/Smad1通路的作用及相关机制。结果:SMOC1由瓣膜内皮细胞分泌,位于正常主动脉瓣的内皮层,其在主动脉面的表达量高于心室面。SMOC1在钙化主动脉瓣组织中的表达量明显上调。过表达SMOC1可抑制hAVICs的增殖,而对其细胞迁移和凋亡没有影响。此外,过表达SMOC1可抑制体外钙化培养基诱导hAVICs向成骨样细胞的分化和钙化。进一步的生化分析结果显示,在hAVICs中SMOC1可抑制BMP2/Smad1信号,但不是通过MAPK途径和mTOR信号通路。而在MC3T3细胞中,SMOC1通过增强Smurf1的表达来促进泛素化和蛋白酶体介导的Smad1的降解来下调BMP2/Smad1信号通路的。在hAVICs中,SMOC1可能通过上调miR-19a来下调BMPR2的表达量,进而影响BMP2与其受体的结合,最终抑制下游的Smad1的磷酸化水平。此外,SMOC1通过与MEKK2竞争性地结合MAPKAP1,从而减少MAPKAP1对MEKK2的抑制效应,进而上调其下游的JNK和p38的磷酸化水平,此作用与BMP2信号无明显关系。结论:SMOC1能够有效调控hAVICs的体外增殖和钙化,其可能通过抑制BMP2/Smad1途径,在CAS的发病过程中发挥抑制瓣膜的纤维化和钙化的作用。