【摘 要】
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多发性骨髓瘤（Multiple myeloma,MM）是来源于骨髓浆细胞的恶性血液肿瘤,发病率占所有肿瘤的1%,占血液肿瘤的10%,排在血液肿瘤的第2位,死亡构成比为所有肿瘤的2.1%。据美国SEER（肿瘤监测、流行、终末结果）数据库显示,多发性骨髓瘤发病率逐年升高,2019年发病率为1.8%。多发性骨髓瘤患者接受传统的化疗后,中位生存时间约为3年。近年来,多发性骨髓瘤的免疫疗法取得了较大进展,但
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多发性骨髓瘤（Multiple myeloma,MM）是来源于骨髓浆细胞的恶性血液肿瘤,发病率占所有肿瘤的1%,占血液肿瘤的10%,排在血液肿瘤的第2位,死亡构成比为所有肿瘤的2.1%。据美国SEER（肿瘤监测、流行、终末结果）数据库显示,多发性骨髓瘤发病率逐年升高,2019年发病率为1.8%。多发性骨髓瘤患者接受传统的化疗后,中位生存时间约为3年。近年来,多发性骨髓瘤的免疫疗法取得了较大进展,但是多发性骨髓瘤仍然是一种无法彻底治愈的疾病,并且常常还伴随严重的副作用,预后差且复发率高,复发后往往转变为难治性多发性骨髓瘤,因此探索新的治疗手段和靶点尤为重要。B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen,BCMA）是在多发性骨髓瘤以及成熟浆细胞上特异性表达的蛋白,目前BCMA已经作为治疗MM的新兴靶点而受到关注。本研究通过向羊驼体内注射BCMA蛋白以进行免疫,提取外周血液淋巴细胞总RNA,构建了库容量为2.8×10~7 cfu的纳米抗体免疫文库,以此为基础得到了滴度为2.25×1013 cfu/m L的噬菌体展示文库,并筛选出7个纳米抗体候选分子Nb BCMA。通过基因工程构建表达质粒,将这7个纳米抗体候选分子通过连接肽（GGGGS）与PE38毒素进行连接,构建出Nb BCMA-PE38免疫毒素,使用大肠杆菌BL21表达系统进行表达,通过包涵体的变复性,利用His标签与镍柱结合经过AKTA系统进行纯化,得到纯度在85%以上的蛋白样品,经过流式细胞结合实验及亲和力检测实验,最终筛选出两个免疫毒素:Nb BCMA-PE38-1和Nb BCMA-PE38-3,其亲和力解离常数Kd值分别为4.09 n M和4.17 n M。使用U266细胞系检测两个免疫毒素的细胞杀伤效果,其IC50分别为1252 ng/m L和7251ng/mL。
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