【摘 要】
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冠状病毒（CoVs）是具有囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒,是自然界广泛存在的一大类病毒。2019年底暴发的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的,它给人们的生命健康、生产生活、经济发展和社会秩序带来了严重影响,这种影响一直持续至今,何时能消失还不得而知。随着此病毒在全世界范围内的广泛传播,Alpha、Beta、Gamma、De
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冠状病毒（CoVs）是具有囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒,是自然界广泛存在的一大类病毒。2019年底暴发的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的,它给人们的生命健康、生产生活、经济发展和社会秩序带来了严重影响,这种影响一直持续至今,何时能消失还不得而知。随着此病毒在全世界范围内的广泛传播,Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron等变异毒株相继涌现。因此,研究与开发抗SARS-CoV-2药物迫在眉睫。本论文基于抗SARS-CoV-2化合物的生物活性与构效关系,在现有分子结构中引入优势杂环结构设计得到新的目标分子,以寻求高效抑制SARS-CoV-2的新化合物。主要研究内容如下:（1）二芳基嘧啶类（DAPYs）抑制剂的研究:DAPYs原为一类重要的非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂（HIV-1 NNRTIs）,因其高效低毒、抗耐药性强等优点,在抗HIV药物研发领域备受关注。本课题组先前设计了一类二芳基嘧啶类HIV-1抑制剂IPAPYs,近期基于药物重定位策略,我们又发现IPAPYs对SARS-CoV-2具有较强的抑制作用。本研究在IPAPYs结构的右翼引入不同的杂环取代基（包括五元或六元杂环以及喹啉）得到目标化合物LY1-LY7。通过4步反应的简洁合成路线以14.0-43.1%的总收率制备了目标化合物,并对其进行了结构表征。采用核酸定量法评价了LY1-LY7的生物活性发现化合物LY2和LY4抑制SARS-CoV-2的细胞活性优秀(LY2,EC50=9.9μM;LY4,EC50=10.19μM)。本文还运用计算机辅助药物设计的方法预测了化合物LY2作用于SARS-CoV-2的靶点,结果表明DAPYs抑制SARS-CoV-2的靶点可能是木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLpro）。（2）杂环酯类抑制剂的研究:3CLpro是研发SARS-CoV-2药物的理想靶点,也是多种冠状病毒的共同靶点。杂环酯类化合物是一类对SARS-CoV 3CLpro和SARS-CoV-2 3CLpro都具有纳摩尔至微摩尔水平抑制活性的3CLpro抑制剂。目前杂环酯类化合物在SARS-CoV-2 3CLpro抑制活性的报道较少,且均局限于羧酸吡啶酯。本研究以该类化合物中的吲哚酸氯吡啶酯48(SARS-CoV-2 3CLpro IC50=0.25μM)为先导化合物,用吲哚-2-羧酸、吲哚-3-羧酸以及吲唑-3-羧酸对其吲哚-4-羧酸片段进行了结构替换,并用取代苯、喹啉以及苯并三唑替代其吡啶酯基部分,得到了目标化合物GLY1-GLY10,并采用分子对接验证了设计的合理性。以市售的原料通过1步酯缩合反应即可以49.7–71.1%的收率制备得到目标化合物,运用FRET（荧光共振能量转移）检测法评价了目标化合物的SARS-CoV-2 3CLpro活性,其中化合物GLY10活性为IC50=27.93μM。综上所述,本研究丰富了DAPYs和杂环酯类化合物的构效关系,为DAPYs为SARS-CoV-2抑制剂提供了研究基础,并提供了两种新型SARS-CoV-2抑制剂的先导化合物。
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