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研究目的异黏蛋白(Metdherin,MTDH)在一些恶性肿瘤中高表达并促进肿瘤化疗耐药。然而,它在胃癌(Gastric cancer,GC)中的作用和潜在机制仍不清楚。因此,我们探讨MTDH是否诱导GC化疗耐药,及其具体的分子机制。研究方法通过实时定量PCR和免疫组化实验来分析胃癌及癌旁组织MTDH的表达水平。敲除或者过表达MTDH后,采用CCK-8检测胃癌细胞耐药性的变化,通过western blot检测多药耐药蛋白P-gp的表达量变化,同时透射电镜,western blot,共聚焦显微镜检测细胞自噬水平的变化。接下来敲除自噬相关基因5,并过表达MTDH,检测耐药性是否变化。敲除AMPK或者使用AMPK通路抑制剂Compound C探索AMPK引起自噬的具体信号通路。最后PDX动物模型验证MTDH与胃癌化疗耐药的关系及其具体分子机制。研究结果胃癌组织MTDH表达水平高于癌旁组织。耐药性检测发现MTDH的表达水平与胃癌耐药水平存在正相关。MKN45胃癌细胞系过表达MTDH后促进多药耐药蛋白P-gp的表达和5-FU化疗耐药,同时自噬增强。但抑制自噬,同时过表达MTDH,P-gp的表达减少,对5-FU耐药性减弱。说明MTDH促进自噬,进而促进胃癌化疗耐药。过表达MTDH,发现其可以促进AMPK的磷酸化,ATG5表达增强,同时自噬增强,提示MTDH通过AMPK/ATG5通路促进自噬,AMPK抑制剂及siRNA进一步验证了这一分子机制。研究结论MTDH通过由AMPK/ATG5通路激活的自噬促进胃癌胃癌细胞5-FU化疗耐药。MTDH在这一过程中发挥了重要作用。针对MTDH的靶向治疗可能有助于提高胃癌化疗的疗效。