类风湿关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病,其主要特征是持续性的关节损害,伴随疼痛,导致功能受损。骨骼平衡维持依靠成骨细胞和破骨细胞的活动,RA滑膜炎症打破骨吸收和骨重建的平衡,IL-7/IL-7R通路的过度激活可以加重RA关节炎模型小鼠的关节炎症及组织破坏。本课题主要研究IL-7R?抗体对RA动物模型,即胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠的骨破坏作用及破骨细胞分化的免疫调节机制,为探索RA新的治疗靶点提供实验基础。首先,我们验证IL-7R?抗体对CIA小鼠的治疗作用并探索其对破骨细胞的作用机制,发现IL-7R?抗体对CIA小鼠具有明显的治疗作用,IL-7R?抗体可以降低CIA小鼠的炎症反应,缓解CIA小鼠关节中的软骨和骨破坏,并且能够通过抑制破骨相关特异性分子TRAP,MMP-9,Ctsk分子m RNA水平,抑制破骨细胞的形成,从而降低关节中骨的侵蚀。其次,我们在RANKL诱导破骨细胞的体系中加入IL-7观察其对破骨细胞的直接作用,发现IL-7能够直接抑制破骨细胞的分化及功能,并且通过激活STAT5信号通路及其下游相关分子SOCS3起到抑制作用。随后,进一步探索IL-7对破骨细胞的间接作用途径,发现IL-7R?抗体治疗组小鼠脾脏T细胞表面RANKL表达显著降低,提示IL-7能够通过增强T细胞表达RANKL从而促进破骨细胞分化,这种假设在体外实验中得到了证实。通过本研究,我们系统的阐述了IL-7对破骨细胞的双重作用,首次发现并证明IL-7可以直接通过激活STAT5信号通路抑制破骨细胞的分化,并且这种作用与SOCS3分子相关;IL-7又可以通过促进T细胞表达RANKL,从而间接促进破骨细胞的分化。本研究为RA的新药研发提供了理论基础,为IL-7参与的骨破坏类疾病治疗提供了新思路。