论文部分内容阅读
查尔酮是一类黄酮类天然产物,广泛存在于甘草、红花等药用植物的根、叶和皮中。因其特殊的αα,β烯酮式结构,具有较大的结构柔性。查尔酮类天然产物及其衍生物在生物体内或体外实验中均表现出显著的生物活性。这一类化合物的合成及活性研究对开发治疗如HIV、癌症等疾病具有很大的现实意义。通过有针对性的设计一系列合成路径,对查尔酮进行结构修饰能够显著提高其生物活性和理化性质。为了获得具有一定药用价值的查尔酮衍生物,本文从多种合成路径出发,得到了一系列查尔酮的含氮衍生物和具有合成高活性药用分子潜力的前体化合物多甲氧基查尔酮,并对它们的生物活性进行了研究。1、通过两种方法合成了2’-羟基-3,4,4’,6’-四甲氧基查尔酮(1)：一是以间苯三酚为原料,通过酰基化和甲氧基化得到2-羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮。然后与藜芦醛进行Claisen-Schmidt缩合反应,通过全合成得到1；二是从原料易得的橙皮苷出发,通过酸化水解、选择性甲基化、开环等步骤,半合成得到了1。2、以2’-羟基-3,4,4’,6’-四甲氧基查尔酮(1)为底物,以醇为溶剂,与甲醛、各种二级胺在盐酸催化下发生Mannich反应,高选择性的在酚羟基的邻位进行了胺甲基化结构修饰,得到了7种多甲氧基查尔酮Mannich碱衍生物1a-1g。3、以2’-羟基-3,4,4’,6’-四甲氧基查尔酮(1)为底物,与二溴乙烷在碳酸钠与丙酮作溶剂中发生亲核取代,得到溴乙基取代中间体2。中间体2在碳酸钠与乙腈作溶剂的条件下,与各种二级胺发生Hofmann N-烷基化反应,得到8种多甲氧基查尔酮胺烷基衍生物2a-2h。4、使用CCK-8方法,针对HeLa, SK-OV-3以及HCC 1954三种肿瘤细胞,以顺铂和紫杉醇作为阳性对照,测试本文合成的化合物1,1a-1g以及2a-2h的肿瘤抑制活性。测试结果表明,除1和1e外,其他化合物都表现出一定的抑制活性,其中1a, 1c,2a-2e,2g,2h对HeLa细胞,1a-1c,2a-2h对HCC 1954细胞以及2b-2d对SK-OV-3细胞的抑制活性(IC50值)都强于顺铂。5、从间苯二酚出发,通过五步反应合成化合物2-羟基-3,4,5,6-四甲氧基苯乙酮(3)；同时从原料易得的柑橘提取物出发,通过强碱降解一步半合成得到化合物3。以化合物3为底物,通过与不同取代基的苯甲醛发生Claisen-Schmidt缩合反应,得到一系列多甲氧基查尔酮3a-3e。6、本文合成查尔酮含氮衍生物15个,多甲氧基查尔酮5个。对所有合成的化合物均使用了质谱(EIMS)、高分辨质谱(HR-EIMS)、核磁共振氢谱(1H NMR)以及核磁共振碳谱(13C NMR)等方法的一种或多种进行结构表征。