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伪人参皂苷元DD1(PDD1)是以原人参二醇为原料,经氧化环合半合成制得的奥克梯隆型三萜类化合物。化学名为(20S,24S)-达玛-20,24-环氧-3β,12β,25-三醇,其分子式为C30H52O4,分子量为476.4。药理学研究结果表明该化合物具有较好的抗心律失常作用,毒理学试验证明其毒副作用很小。将其开发为抗心律失常1.1类创新药物,将具有广阔的市场前景。本论文按照化学药品1.1类新药研发的指导原则并结合《中国药典》(2010版),取工艺放大的三批样品,对PDD1原料药及滴丸制剂进行了临床前药学研究。制定了原料药及制剂的质量标准(草案),并完成了影响因素试验、加速试验和长期试验等稳定性考察。质量标准研究:(1)考察了PDD1原料药的外观与性状、溶解度、熔点、鉴别、溶液颜色、干燥失重、炽灼残渣、重金属、氯化物、砷盐、有关物质和含量测定等项目。(2)考察了滴丸的外观性状、鉴别、含量均匀度、重量差异、溶散时限、微生物限度、炽灼残渣、重金属、砷盐、有关物质和含量测定等项目。(3)制定了PDD1原料药的质量标准(草案)。(4)制定了PDD1滴丸的质量标准(草案)。在含量测定中,首次采用HPLC-ELSD法,建立了PDD1原料药及其制剂的含量测定方法。原料药按干燥品计算,含C30H52O4不得少于98.0%;滴丸中含PDD1(C30H52O4)应为标示量的90%~110%。同时对建立的含量测定方法进行了专属性、线性、稳定性、精密度、重现性和回收率等方法学考察,结果表明:本方法简便可行,专属性强,精密度和重现性较好,并且在0.6~6.0μg范围内呈良好的线性关系,可用于PDD1及其滴丸的质量控制。在有关物质检查中,首次采用HPLC-ELSD法,以不加校正因子的主成分自身对照法建立了PDD1及其滴丸有关物质的测定方法,并进行了专属性、线性、稳定性、精密度、重现性和回收率等的方法学考察,结果表明该方法简便、快速,灵敏度高,重现性好,结果准确可靠。稳定性考察:考察原料药和制剂在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律,为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据,本研究严格按照《药物研究技术指导原则》中药物稳定性试验指导原则,分别取拟上市包装的原料药及制剂各三批样品,以性状、熔点、溶液的颜色、干燥失重、有关物质和含量为原料药的检测指标,以性状、鉴别、溶散时限、重量差异、微生物限度、有关物质和含量为滴丸的检测指标,对PDD1及其滴丸进行了以下3方面的稳定性考察:(1)影响因素试验:进行了高温、高湿和强光照试验。于第0、5、10天取样,检测考察指标。结果表明,在以上剧烈条件下,PDD1原料药及其制剂都较稳定,未产生新的降解产物。(2)加速试验:在40℃±2℃、相对湿度(RH)75%±5%条件下进行为期6个月的试验。于第0、1、2、3、6个月末取样,检测考察指标。结果表明,在此超常条件下,PDD1原料药及其制剂都较稳定。(3)长期试验:在25℃±2℃、RH60%±10%条件进行试验,于第0、3、6、9、12个月末取样,检测考察指标。结果表明,在此上市药品规定的贮存条件下,PDD1原料药及其制剂都较稳定。综上所述,通过质量标准的建立,为PDD1原料药及其制剂的质量控制提供了科学依据;通过考察PDD1原料药及其制剂的性质在温度、湿度和光线等条件的影响下随时间变化的情况,为其生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定奠定了坚实的理论基础。