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本论文报道了两大类新型鬼臼毒素衍生物的设计与合成，及其体外抗肿瘤活性和构效关系的研究。1.4β碳取代鬼臼毒素衍生物的设计与合成 鬼臼毒素及其衍生物的初步构效关系表明C环C4位是一个重要的修饰位点。在以前的工作中，我们合成了C4位氧、硫、氮、硒不同原子取代的β构型的衍生物，均具有较好的生物活性。但是对C4位碳取代的鬼臼毒素衍生物的研究进行得较少。我们在分析文献报道的基础上设计并合成了C4位连接一个碳原子的表鬼臼毒素衍生物：4-β-氰基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素（127）和4-β-羧基4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素（128），并以这两个化合物为关键中间体合成4-β-取代胺基羰基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素（Ⅰ）、4-β-烷氧羰基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素（Ⅱ）、4-β-烷硫基羰基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素（Ⅲ）。 在合成关键中间体4-β-氰基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素时，我们用干燥的粉末状的氰化钾作为亲核进攻试剂，并在低温和三氟化硼乙醚络合物的催化下得到了目标化合物，但产率较低（yield＜10％）。进一步研究发现，在相同的条件下使用三甲基氰硅烷作为亲核进攻试剂可以获得了较为理想的结果。由4-β-氰基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素在冰醋酸/浓盐酸/水的混合溶剂中水解可得到关键中间体4-β-羧基4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素。在合成Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类衍生物时，我们使用了二氯亚砜在温和的条件下合成酰氯中间体，不经分离直接加入胺、醇或酚、硫醇或硫酚反应，可较高产率地获得Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类衍生物。我们合成了Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类衍生物共82个，所有化合物均通过了MS、1H-NMR的鉴定。 上海医药工业研究院博士学位论文 2．4个－胺基类糖侧链鬼臼毒素衍生物的设计和合成 自etoposide成功地进入临床后，以其结构为基础的化学修饰的化学修饰开 展了很多。本小组曾在简化和模拟其结构的基础上设计并合成了4书－O－（2，3－H．、。＿＿＿＿、．＿＿＿。＿＿＿，，。＿＿＿、．、＿，。，＿．、。＿．．＿ 羟基丙基）－4’．去甲表鬼臼毒素的缩醛（酮）衍生物，以及2”位分别为R和S 构型的手性衍生物。这些化合物的体外抑制L；。；。和 KB细胞的活性普遍高于 etoposide。根据生物电子等排原理，我们设计并合成了个p明基－类糖侧链＊脱 氧－4’－去甲表鬼臼毒素衍生物（IV）。并为了考察了2”的手性对活性的影响，合 成了 2”位分别为 R构型和 S构型的衍生物（V、VI）。 一＿“。”0＿f”0。～2／ 0 ／wy～～y ／～～by HN＼J。HN＿。HN 乙 j。 ”on．－J／一一巳”Yn一十一巳 叩 ＼一一十一R。 0、Mtwxwar～－ RIO、。”N。／””w～－ RIO、Mtwxarx＊～－－、RI ｛ 11 SO 气【l 二0 二 IPIO ＼J－’11八l‘J」八 卜’ID／－ oxguir＊HH（“N－rvH（ox’－－xxx 口00 H，CW ’Nx oCH。H。Cty ＼x oCH。H。Cty W oCH。 OH OH OH IV V VI 我们利用个p－NH厂个脱氧＊’、去甲表鬼臼毒素和消旋甘油醛，在还原胺化条 件下得到消旋的个卜门”，3’－二羟基丙胺基）＊脱氧4’－去甲表鬼臼毒素。在 合成IV类衍生物时必须以4个 Q’，3”，二羟基丙胺基）4－脱氧叶’－去甲表鬼臼 毒素的盐酸盐为原料，在干燥的1，2－二氯乙烷溶液中，TSOH催化回流条件下与 口口回回回L 口回口回口柏——回＿回D 屯 咆…回 口 巴D 醛（酮）反应，可较高产率地得到IV类衍生物。我们共合成了IV类衍生物27 个，均通过了MS、’H－NMR的鉴定。 在合成V类、VI类衍生物时，我们分别以 L－Gulono－1，4－lactone和 D－ Mannitol为原料，合成具有不同取代基的手性甘油醛缩醛(酮人再和个p－NH。－ 4脱氧－4’－去甲表鬼臼毒素，在还原胺化的条件下得到V类、VI类衍生物。我们 共合成了V类衍生物12个、VI类衍生物18个。所有化合物均通过了MS、’H－ NMR的鉴定。 3．4P碳取代鬼臼毒素衍生物的体外抗肿瘤活性及其构效关系 我们对所合