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研究背景:世界卫生组织数据统计显示,心血管疾病的死亡率在全球非传染性疾病中排名第一。随着我国的经济水平的飞速发展以及人口老龄化,心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位,而急性冠脉综合征（ACS）是造成这种现象的主要原因之一。根据诊断标准,ACS可分为急性心肌梗死（AMI）和不稳定型心绞痛（UA）。在临床中,西医常规疗法常被用来治疗ACS,但是其也存在一定的缺陷,如不少患者使用经皮冠状动脉介入治疗后出现了并发症,从而提高了 ACS患者的再住院率。为了增强临床疗效、减少并发症以及改善患者的预后,中医药辅助治疗就显得尤为重要。近些年来,丹参类注射剂被推广于ACS的辅助治疗中,且研究显示它们具有活血化瘀、通脉养心的功效。因此,本研究采用网状Meta分析、生物信息学以及网络药理学的研究方法,探讨丹参类注射剂治疗ACS的临床评价与作用机制。研究目的:本研究首先采用网状Meta分析的方法,甄选出丹参类注射剂治疗ACS的优势品种,为临床合理用药以及相关治疗指南的制定提供参考。同时,使用生物信息学、网络药理学的方法,科学地预测和辨识影响ACS发生、发展的关键差异基因,从网络的角度系统地揭示丹参类注射剂优势品种治疗ACS的“关键成分”、“核心靶点”、“重要通路”之间的密切关系,为进一步探索中医药治疗ACS的作用机制提供参考依据。研究方法:1.网状Meta分析首先,在中国期刊全文数据库（CNKI）、维普期刊数据库（VIP）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、Cochrane Library、PubMed和Embase等数据库中检索丹参类注射剂治疗ACS的临床随机对照试验文章。随后,根据PICOS原则制定纳入排除标准并筛选文献。同时,对纳入的研究进行资料提取、数据汇总整理和风险评价。应用WingBUGS 1.4.3、Stata 13.0软件对数据进行分析以及绘制网状关系图、发表偏倚检测图、一致性检验图和多维聚类分析图,得出丹参类注射剂治疗ACS的优势品种。2.生物信息学分析方法在GEO数据库中检索ACS相关数据集,应用R3.6.1软件中的“Limma”包筛选差异表达基因。通过STRING数据库获取差异基因的蛋白互作信息,导入Cytoscape 3.7.1软件中构建蛋白质相互作用网络图,且采用MCODE、CytoHubba插件分别进行模块分析以及确定关键基因。随后,应用R软件中“ClusterProfiler”包和“GOplot”包对差异基因进行富集分析。3.网络药理学分析方法通过PubMed、CNKI等数据库检索丹红注射剂相关的化学成分,通过PubChem数据库查找候选化合物的SMILES结构信息,并使用ChemDraw软件绘制候选化合物的2D 结构。通过 SuperPred、SwissTargetPrediction 和 BATMAN-TCM 等数据库预测化合物靶点。通过DisGeNET、DigSee、TTD、OMIM和GEO等数据库收集已知或预测ACS的靶点。之后,使用R软件中的“ClusterProfiler包”进行GO和KEGG通路富集分析。利用STRING数据库获取相关蛋白互作数据信息。基于以上信息,采用Cytoscape 3.7.1软件构建相关网络。最后,使用Autodock Tools、Autodock Vina和PyMol软件进行分子对接模拟,以观察关键靶点与对应化合物的结合活性。研究结果:1.丹参类注射剂治疗急性冠脉综合征的网状Meta分析结果本研究共纳入53个研究,包含6401个患者,所涉及的丹参类注射剂品种为:丹参注射剂、复方丹参注射剂、丹红注射剂、丹参川芎嗪注射剂、丹参多酚酸盐注射剂、丹参多酚酸注射剂、丹参酮ⅡA磺酸钠注射剂、冠心宁注射剂。与仅用西医常规疗法相比,所有丹参类注射剂联合西医常规疗法在每个结局指标下有较好的疗效。多维聚类分析结果表明,丹参注射剂联合西医常规疗法和丹红注射剂联合西医常规疗法成为最佳干预措施的概率最大。同时,通过对结局指标主次、干预措施排序、多维聚类分析结果等结果进行综合考虑,将丹红注射剂作为治疗ACS的优势品种进行下一步的作用机制研究。另外,在安全性方面,所报道的不良反应主要包括过敏性皮疹、呕吐、嗜睡、潮红、头痛和轻度胃肠道反应等。2.基于生物信息学的急性心肌梗死关键差异基因研究结果经严格筛选后,从GEO数据库中下载AMI芯片数据集:GSE66360。对该芯片数据集进行分析,共得到351个差异基因,包括289个下调基因和62个上调基因。随后,通过蛋白互作、富集分析、模块分析、相关性分析以及表达水平分析,最终得到10个可能与AMI发生和发展有关的关键基因,即IL1B、CXCL1、CXCL8、TNF、FPR2、JUN、PPBP、MMP9、TLR2和FCER1,均为上调基因,且呈正相关关系。GO富集分析结果表明,关键基因主要与中性粒细胞、细胞因子有关;KEGG富集分析结果表明,关键基因主要富集在NF-κB信号通路、细胞因子-细胞因子受体相互作用、TNF信号通路和IL-17信号通路上。3.基于生物信息学的急性心肌梗死与不稳定型心绞痛间关键差异基因研究结果经严格筛选后,从GEO数据库中下载同时包含AMI与UA的芯片数据集（GSE29111,GSE60993）。由于这两个芯片的注释平台、采血时间以及患者来源不同,故分别对这两个数据集进行分析。“GSE29111”共得到242个差异基因:128个上调基因和114个下调基因;“GSE60993”共得到44个差异基因:4个上调基因和40个下调基因。“GSE29111”得到的 10 个关键基因为:BDKRB1、BDKRB2、CCL25、HRH1、KISS1、NPBWR1、GRPR、TACR3、HTR2B和ORM1。GO富集分析结果表明,关键基因主要与炎症反应、G蛋白偶联受体和质膜有关;KEGG富集分析结果表明,关键基因主要富集在神经活性配体-受体相互作用信号通路、钙信号通路和TRP通道的炎性介质调节信号通路上。“GSE60993”所涉及的 10 个关键基因包括 IFI44、FFAR2、GNG10、CXCR2、MCEMP1、FPR2、CLEC4D、IFIT3、RSAD2和PLSCR1。GO富集分析结果表明,关键基因主要与中性粒细胞活化、免疫反应、炎症反应、颗粒、质膜和细胞因子有关;KEGG富集分析结果表明,关键基因主要富集的通路主要体现在信号传导方面,如细胞因子-细胞因子受体相互作用信号通路。4.基于网络药理学的丹红注射剂治疗急性心肌梗死机制研究结果通过构建网络、富集分析以及分子对接,共得到10个关键靶点:MAPK1、MAPK3、PIK3CA、MAPK8、JUN、TNF、EGFR、STAT3、SRC、APP。并且这些关键靶点与咖啡酸、阿魏酸、迷迭香酸等化合物之间具有较好的结合活性。GO富集分析结果显示,关键靶点主要富集在调节血管大小、血液循环、细胞膜、G蛋白偶联以及酶活性等生物过程中。KEGG富集分析结果表明,关键靶点主要富集在糖尿病并发症中AGE-RAGE信号通路、恰加斯病通路和IL-17信号通路等通路上。5.基于网络药理学的丹红注射剂治疗不稳定型心绞痛机制研究结果通过构建网络、富集分析以及分子对接,共得到4个关键靶点:TNF、TLR4、NFKB1和SERPINE1,且它们与迷迭香酸、咖啡酸等化合物具有较好的结合活性。GO富集分析结果显示,关键靶点主要与凝血、止血、细胞膜区域、血小板α颗粒和肽酶活性相关;KEGG富集分析结果表明,关键基因主要参与NF-κB、TNF、补体和凝血级联、Toll样受体及IL-17等信号通路的调控。研究结论:基于网状Meta分析研究结果,与仅用西医常规疗法相比,丹参类注射剂联合西医常规疗法治疗ACS在提高临床总有效率、缓解不良反应以及降低hs-CRP、CRP、IL-6、FIB水平方面均具有一定的优势。综合运用生物信息学与网络药理学的方法,揭示了与ACS发生、发展有关的关键基因及所调控的潜在重要通路,且从系统层面阐释丹红注射剂治疗ACS的“多成分、多靶点、多通路”复杂作用机制。然而,由于每个患者对注射剂的反应不同,因此仍然需要根据患者病情、医生用药经验以及高质量循证医学证据选择最佳的治疗方案。