背景与目的卵巢过度刺激综合征（Ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS）是控制性超促排卵（Controlled ovarian hyperstimulation,COH）后发生的医源性疾病,是辅助生育技术（Assisted reproductive technology,ART）过程中最常见、最严重的并发症之一,常发生肾脏损伤。肾脏损伤是指肾脏功能或结构出现异常（包括血液、尿液、组织学、影像学等检查异常）。急性肾损伤（Acute kidney injury,AKI）是一个重点针对肾脏急性损伤的评估和防治的狭义定义。既往研究显示OHSS患者常出现肾脏损伤,可表现为少尿,部分患者可出现肾病综合征、梗阻性肾病等,严重时发生AKI,但均未见相对系统性的研究报道,特别是关于AKI危险因素及早期评估、诊断的研究。目前针对卵巢过度刺激综合征患者发生的AKI没有专用的诊断标准,临床实践中还是主要参照全球肾病预后组织（the Kidney Disease Improving Global Outcomes,KDIGO）制定的AKI临床实践指南。KDIGO制定的AKI诊断标准依据主要来源于非妊娠人群。对于卵巢过度刺激综合征患者,由于促排卵及妊娠等因素造成的生理和病理生理变化对内环境的影响,理论上参照KDIGO制定的AKI标准可能会存在一定的差异;尤其在缺乏对患者基础肌酐水平及长时间尿量监测的情况下,临床实践中难以根据KDIGO的AKI诊断标准及时、准确地评估患者有无发生AKI,从而影响早期识别和早期诊断。相应的开展针对OHSS患者单指标或者多指标联合评估、诊断AKI的研究显得很有必要。类似情况在其他领域,比如重症监护室、外科术后等患者,针对发生AKI的早期预测或辅助诊断研究报道相对较多,但查阅国内外文献,目前尚未见有关卵巢过度刺激综合征患者发生AKI的早期预测或辅助诊断的相关研究报道。基于以上因素,本课题采用回顾性研究方法,收集我院重症孕产妇救治中心收治的卵巢过度刺激综合征患者临床资料,分析OHSS患者发生肾脏损伤的临床特征,探讨卵巢过度刺激综合征发生急性肾损伤的危险因素,尝试运用统计学分析方法,探索多指标联合评估、诊断OHSS患者发生AKI的辅助方法,以期为OHSS患者并发AKI的早期预防、早期识别、早期诊断提供一定的依据和帮助。内容与方法收集2012年12月至2020年12月于广州医科大学附属第三医院住院期间诊断为中重度卵巢过度刺激综合征患者的临床资料,剔除不符合条件的病例,将符合条件的病例纳入为总队列,分析其肾脏损伤的临床表现特征。再从所有研究病例中取2012年12月至2018年12月期间的住院病例组成研究队列,根据有无急性肾损伤,将研究队列分为AKI组和非AKI组;分析其出现AKI的危险因素;最后根据卵巢过度刺激综合征患者并发AKI的危险因素及住院期间的实验室检查,构建统计学模型。另将2019年1月至2020年12月期间的病例组成验证队列,对模型进行验证。收集患者临床资料:包括:（1）促排卵前临床资料:年龄、孕产史、多囊卵巢综合征病史,基础生化指标及抗苗勒氏管激素水平;（2）注射人绒毛膜促性腺激素日性激素:HCG日雌二醇、HCG日促黄体生成素、HCG日孕酮等激素指标;（3）有无胚胎移植及获卵数;（4）入院后相关临床数据:包括身高、体重、尿量、血型等基本信息,血常规、凝血常规、生化等指标以及尿液分析数据。对各队列的数据进行统计分析,独立样本t检验用于计量资料符合正态分布者（数据以均数±标准差表示）;卡方检验用于计数资料或有序分类变量;Wilcoxon符号秩检验用于计量资料不符合正态分布者（数据以中位数和四分位数间距表示）;P<0.05时差异有统计学意义。将有统计学差异的定量数据构建ROC曲线（受试者工作特征曲线）,确定其截断值。将临床数据进行单因素分析及多因素Logistic回归分析,绘制ROC曲线,推导出Logistic模型方程式,将此方程式作为辅助诊断模型、将模型计算值命名为OHHS-AKI辅助诊断积分（OHHS AKI Auxiliary diagnostic score,OHHS-AKI-ADS）,通过曲线下面积评估辅助诊断模型的效能。将辅助诊断模型代入验证队列进行外部验证,再次评估该模型对卵巢过度刺激综合征患者发生AKI的辅助诊断效能。研究结果1病例筛查结果及队列设定1.1总队列:筛查2012年12月至2020年12月期间收治符合诊断为中重度卵巢过度刺激综合征的患者共818例,纳入符合标准的566例合格病例设为总队列。1.2研究队列:纳入符合标准的2012年12月至2018年12月期间496例合格病例设为研究队列。1.3验证队列:纳入符合标准的2019年01月至2020年12月期间70例合格病例设为验证队列。2总队列的肾脏损伤的主要临床表现分析2.1总队列中AKI的病例有144例（占25.4%）,血尿的有69例（占12.2%）、蛋白尿的有46例（占8.1%）。2.2总队列中的单纯AKI病例有105例（占18.6%）,单纯血尿的有39例（占6.9%）,单纯蛋白尿的有11例（占1.9%）,AKI合并血尿的有15例（占2.7%）,AKI合并蛋白尿的有20例（占3.5%）,AKI合并血尿及蛋白尿的4例（占1.0%）,蛋白尿合并血尿的有11例（占1.9%）。2.3总队列中的AKI病例符合尿量减少诊断标准有131例（占23.1%）,符合肌酐升高诊断标准的有27例（占4.8%）,同时符合肌酐升高及尿量减少诊断标准的有14例（占2.5%）。3研究队列的AKI的危险因素分析与辅助诊断模型构建3.1研究队列AKI相关危险因素的单因素分析3.1.1 AKI组128例,平均年龄（30.19±3.42）岁;非AKI组368例,平均年龄为（30.27±3.73）岁,t=0.225,P=0.822,两组间年龄差异无统计学意义。3.1.2 AKI组中有不良妊娠史的47例,非AKI组中有128例,两组间差异无统计学意义,行卡方检验,卡方值=0.156,P=0.693。对AKI组与非AKI组孕次、产次行Mann-Whitney秩检验,差异无统计学意义。3.1.3 AKI组中有PCOS病史的21例,非AKI组中有PCOS病史的34例,两组行卡方检验,卡方值=4.948 P=0.026,差异有统计学意义。3.1.4 AKI组中行胚胎移植的有62例,非AKI组行胚胎移植的有125例,对是否有胚胎移植行卡方检验,卡方值=8.466,P=0.004,差异有统计学意义。3.1.5对AKI组与非AKI组之间促排卵前丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、尿素氮、肌酐、尿酸、血糖、总胆固醇、甘油三酯水平行Wilcoxon符号秩检验,差异均无统计学意义（p>0.05）。3.1.6 AKI组AMH水平为9.14（5.86,14.31）ng/ml,非AKI组为6.01（3.63,9.59）ng/ml;两组间行符号秩检验,Z=-4.644,p<0.001,AKI组与非AKI组AMH水平差异有统计学意义。将AMH纳入ROC受试者工作特征曲线,其曲线下面积为0.668,95%可信区间（CI）为0.611-0.711,Z值=4.933,p值<0.0001;Youden指数最大为0.2837,此时截断值为>8.4ng/ml,灵敏度为56.52%,特异度为71.85%。3.1.7 AKI组HCG日雌二醇、HCG日促黄体生成素、HCG日孕酮的中位数（四分位数间距）分别为≥18350（14172,≥18350）pmol/l,0.81（0.59,1.10）U/L,2.70（1.9,3.9）nmol/l,非AKI组分别为15745（11613,≥18350）,0.88（0.63,1.22）,2.3（1.7,3.6）。两组间HCG日雌二醇差异有统计学意义,Z=-3.75,p<0.0001,HCG日促黄体生成素、HCG日孕酮差异无统计学意义,将HCG日雌激素水平纳入ROC受试者工作特征曲线,其曲线下面积为0.616,95%可信区间（CI）为0.568-0.662,Z值=4.012,p<0.0001;Youden指数最大为0.2142,此时截断值为>17958pmol/l,灵敏度为60.04%,特异度为61.41%。3.1.8 AKI组获卵数的中位数（四分位数间距）为22（15,31）个,非AKI组为18（13,24）个,两组数据差异具有统计学意义,Z=-2.579,p值=0.01。将取卵个数纳入ROC受试者工作特征曲线,曲线下面积为0.602,95%可信区间（CI）为0.542-0.661,Z=2.534,p=0.0113;Youden指数最大为0.1928,此时截断值为>21个,灵敏度为52.78%,特异度为66.50%。3.2研究队列AKI相关辅助诊断模型的构建3.2.1辅助诊断模型的构建:将上述有统计学差异的指标纳入二元logistic回归方程,用逐步法建立回归方程,经过简化后最终得出模型方程:OHHS-AKI辅助诊断积分=UA-5.75*ALT+18.5*TBIL+14.75*WBC-316*AMH-11.25*ALB（AMH>8.4ng/ml标记为1,否则标记为0）。3.2.2辅助诊断模型的内部验证:模型H-L检验X2=4.558,P=0.804（>0.05）。辅助诊断模型的ROC曲线下面积为0.793,95%置信区间为0.761-0.822,Z=14.481,p<0.0001。当OHHS-AKI辅助诊断积分>391,此时在卵巢过度刺激综合征中诊断为AKI的敏感性为73.60%,特异性为70.17%。4辅助诊断模型的外部验证将验证队列70例病例（非AKI患者54例+AKI患者16例）用于对模型的区分度评估,通过绘制ROC曲线,计算AUC为0.809,p<0.0001,该模型在验证队列灵敏度为68.8%、特异性为74.1%。结论1中重度卵巢过度刺激综合征肾脏损伤的临床表现主要为急性肾损伤、血尿、蛋白尿等3种基本类型,可能单独或者同时发生。2多囊卵巢综合征病史、胚胎移植、获卵数、AMH、HCG日雌激素等均分别是卵巢过度刺激综合征患者发生急性肾损伤的危险因素。3本研究构建的多指标联合辅助诊断模型对卵巢过度刺激综合征发生急性肾损伤的早期识别、早期诊断有预警作用。