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Nesfatin-1是2006年由Oh-Ⅰ发现的摄食抑制因子,并被证实在摄食调节和能量代谢方面发挥着重要的作用。近期的研究发现,Nesfatin-1可能与抑郁症的发病存在联系。动物研究发现侧脑室注射Nesfatin-1可以激活大鼠的HPA轴,而HPA轴亢进作为目前抑郁症发病机理中公认的机制之一,提示Nesfatin-1可能通过激活HPA轴来诱导抑郁行为的产生。临床研究则显示重症抑郁症患者血浆Nesfatin-1升高至接近2倍水平。但是目前Nesfatin-1与抑郁症之间的因果尚不明确。目的：本研究旨在揭示Nesfatin-1与抑郁症发病的因果关系并阐明Nesfatin-1调控抑郁相关行为的潜在机制,为开发新型抗抑郁药物提供实验依据。方法：1.建立急性应激模型,观察血浆Nesfatin-1浓度和下丘脑Nesfatin-1 mRNA表达的变化：12只雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠,随机分为两组,即对照组和急性应激组,应激方法为避水应激方法(water avoid stress, WAS),通过酶联免疫吸附测定法(Enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)检测血浆Nesfatin-1和皮质酮(corticosterone, CORT)的含量,通过实时荧光定量-聚合酶链式反应(Real-time fluorescent quantitative Polymerase Chain Reaction, qRT-PCR)的方法检测下丘脑Nesfatin-1和促肾上腺皮质激素释放激素(corticotrophin-releasing hormone,CRH)mRNA表达的影响。2.建立慢性不可预见性温和应激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)抑郁症模型,观察血浆Nesfatin-1浓度和下丘脑Nesfatin-1 mRNA表达的变化：18只雄性SD大鼠,随机分为两组,即对照组和模型应激组,应激方法为CUMS,每周进行一次行为学实验测试,包括：旷场实验(open field test, OFT)、糖水偏爱实验(sucrose preference test, SPT)和强迫游泳实验(forced swimming test, FST),通过ELISA法检测血浆Nesfatin-1和CORT的含量,通过qRT-PCR的方法检测下丘脑Nesfatin-1和CRH mRNA表达的影响。3.单次腹腔注射Nesfatin-1对大鼠抑郁相关行为及HPA轴的影响24只雄性SD大鼠,随机分为对照组和Nesfatin-1给药高中低三个剂量组(高：40 μg/kg；中：20μg/kg；低：10 gg/kg)。给药30 min后进行强迫游泳实验,通过ELISA法检测血浆CORT的含量,通过qRT-PCR的方法检测下丘脑Nesfatin-1和CRH mRNA表达的影响。4.长期腹腔注射Nesfatin-1对大鼠抑郁相关行为及HPA轴的影响40只雄性SD大鼠,随机分为对照组和Nesfatin-1给药高中低三个剂量组(高：40μg/kg;中：20 μg/kg;低：10μg/kg)。给药3周,每隔10天进行一次行为学检测,包括旷场实验(OFT)、糖水偏爱实验(SPT)和强迫游泳实验(FST)。行为学实验结束后次日取材。通过ELISA法检测血浆CORT,白介素-6 (interleukin-6,IL-6)和C反应蛋白(C-reaction protein, CRP)的含量,通过qRT-PCR的方法检测下丘脑Nesfatin-1,CRH,突触蛋白synaptotagmin I和synapsin I mRNA表达的影响。结果：1.急性应激组大鼠血浆CORT和下丘脑CRH mRNA的水平显著高于对照组,提示急性应激可以激活HPA轴,并且与对照组相比,急性应激能够显著升高血浆Nesfatin-1浓度和下丘脑Nesfatin-1 mRNA水平。2.慢性应激组大鼠血浆CORT和下丘脑CRH mRNA的水平显著高于对照组,提示慢性应激可以激活HPA轴,但是无论血浆还是下丘脑Nesfatin-1的水平与对照组均无明显变化。3.单次给予Nesfatin-1可以升高血浆CORT和下丘脑CRH mRNA的水平,提示单次给药可以激活HPA轴,并且可以升高大鼠在强迫游泳实验中的不动时间,提示单次给予Nesfatin-1可以诱导大鼠产生行为绝望的抑郁样行为改变。4.长期给予Nesfatin-1同样可以激活HPA轴,并且可以减少大鼠在旷场实验中的自主活动能力,延长在强迫游泳实验中的不动时间。给药组与对照组相比,血浆IL-6和CRP浓度均显著升高,下丘脑突触蛋白synaptotagmin I和synapsin I mRNA水平均显著升高。结论：1.急慢性应激均可以激活HPA轴,急性应激可以升高大鼠血浆Nesfatin-1浓度和下丘脑Nesfatin-1 mRNA水平。2.外周注射Nesfatin-1可以诱导大鼠产生抑郁样行为改变,其中的机制可能与激活HPA轴,升高炎症因子IL-6和CRP以及影响突触蛋白synaptotagmin I和synapsin I的水平有关。