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启动T细胞免疫应答需要双信号的参与:T细胞抗原受体TCR和抗原递呈细胞(antigen presenting cell, APC)上MHC/抗原肽复合物结合产生的第一信号;T细胞与APC表面的共刺激分子相互作用产生的第二信号。树突状细胞(DC)是已知体内最强的APC,在肿瘤免疫、抗感染免疫、自身免疫和移植免疫中发挥着巨大作用。共刺激分子主要分为两类:肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)和免疫球蛋白超家族(IgSF)。HVEM(herpes virus-entry mediator)是TNFRSF成员,BTLA属于IgSF。过去一直认为,所有的IgSF成员只与B7分子家族成员相互作用;而TNFRSF成员只与TNF家族成员相互作用。而BTLA与HVEM的结合改变了传统的看法。这两个分子的结合将两大家族直接联系了起来,也是目前唯一的一对。近年来的研究表明,HVEM既可作为受体与LIGHT作用传递正性协同刺激信号,又能作为配体作用于BTLA介导负性协同抑制信号。HVEM可与BTLA结合并诱导其酪氨酸磷酸化,发挥抑制功能,降低T细胞的增殖能力,BTLA缺陷的T细胞增殖能力增强。HVEM与BTLA结合,发挥负性调节作用,HVEM-BTLA代表了一对新的负性协同刺激分子。本文第一部分采用小鼠骨髓来源的DC(BMDC),就影响HVEM分子在DC表达的因素作些探讨研究。将促DC成熟活化因子LPS、TNF-α、4-1BB分子激发型抗体(2A)、CD40激发型抗体(1c10)和免疫负性调节因子IL-10加入到各组BMDC中,观察BMDC上HVEM表达的变化。结果显示,加入促成熟活化因子的各组BMDC上HVEM表达与对照组相比有显著下调(P<0.05),而加入免疫负性调节因子的BMDC上HVEM表达与对照组相比有显著上调(P<0.05),提示LPS、TNF-α、2A抗体、1c10抗体可能通过下调DC上HVEM分子的表达,从而在与T细胞相互作用时降低T细胞活化的阈值。反之,IL-10抑制DC免疫功能的另一个可能机制,即上调DC上HVEM分子的表达,抬高T细胞活化的阈值,减弱T细胞的免疫应答。本文第二部分研究C57BL/6 BMDC上HVEM被抗HVEM抗体封闭后,作用于BALB/c小鼠脾脏T细胞,对T细胞活化尤其是早期活化的影响,以及白细胞介素2(IL-2)的分泌情况。检测表明,无论是混合培养的早期(0-48h)还是晚期(48-96h),加抗HVEM抗体封闭的实验组的T细胞增殖效应明显强于对照组。同时IL-2的分泌也高于对照组。说明了HVEM-BTLA传递的信号对T细胞的活化起抑制作用。特别是,在T细胞与DC混合培养早期(0-48h),BTLA即有抑制T细胞活化的作用,这与传统认为T细胞活化后诱导表达负性分子的负反馈调节理论是相矛盾的,提示免疫细胞可能存在多种负性调节方式。综上所述,本研究表明促成熟活化因子LPS、TNF-α、2A抗体、1c10抗体能下调DC上HVEM分子的表达,免疫负性调节因子IL-10能上调DC上HVEM分子的表达。经抗HVEM抗体封闭后的DC刺激T细胞活化的效应增强,与T细胞反应早期(0-48h)和晚期(48-96h)都存在这个现象,尤其在T细胞与DC混合培养早期(0-48h)。BTLA的抑制T细胞活化作用提示免疫细胞除了负反馈调节机制外,可能还存在其它负性调节方式。