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转化生长因子-β超家族是一类多功能的细胞因子,TGF-β在胚胎发育以及成体组织平衡调控发挥着重要作用。TGF-β发挥多种细胞效应,包括细胞增殖,凋亡,分化。因此,TGF-β信号通路的调控异常与许多人类疾病密切相关。比如在癌症发生早期,TGF-β通过抑制细胞生长和促进细胞凋亡从而抑制肿瘤的发生。然而,在肿瘤发展后期由于恶性癌细胞失去了对TGF-β抑制细胞生长的响应,激活的TGF-β信号有效地促进了癌细胞的转移和侵袭。在这个过程中上皮细胞-间充质转化(EMT)发挥重要的作用。上皮细胞-间充质细胞转化过程中,上皮细胞开始表达间充质细胞特有的蛋白,并且上皮细胞失去极性。在上皮细胞紧密连接被破坏的同时,细胞的迁移能力增强。EMT在胚胎发育,伤口愈合,纤维化疾病以及癌症过程中都扮演着重要的角色。TGF-β能够诱导一些参与EMT的转录因子和转录调节因子的表达,包括δEF1、SEP1、Snail,从而诱导EMT。适当的DNA甲基化对于发育和正常细胞发挥功能至关重要。DNA甲基化的异常与多种疾病相关,如癌症。一般来讲,与正常细胞比较,肿瘤细胞中甲基化的CpG程度相对降低,这造成了基因组的不稳定,也会更不定期的导致沉默的癌基因的激活。DNA甲基化是由紧密相关的DNA甲基转移酶家族(DNMT1、 DNMT3A和DNMT3B)将S-腺苷甲硫氨酸的甲基基团转移到CpG二核苷酸的胞嘧啶上。考虑到TGF-p诱导的EMT和异常的甲基化现象在癌症中的重要性,我们对两者之间的关系很感兴趣。我们从质谱实验结果得到,Smad蛋白可能与DNA甲基转移酶之间存在相互作用。首先,通过体内和体外相互作用实验证实Smad蛋白和DNMTs之间的相互作用。然后,我们研究了DNMTs对TGF-β信号通路的影响。我们的实验结果证明了除了DNMT3A, DNMT3B和DNMT3L都能够降低TGF-β下游靶基因Smad的转录活性从而抑制了TGF-β信号通路。诱导过表达的DNMT3B和DNMT3L明显下调TGF-β介导的间充质细胞标志性蛋白Fibronectin、N-cadherin的表达。