【摘 要】
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目的:本研究试图对ADAMTS基因与家族性颅内动脉瘤（familial Intracranial aneurysm,FIA）和散发性颅内动脉瘤（sporadic Intracranial aneurysm,SIA）相关关系进行研究。为了解IA的分子机制提供新的认识,为预测和干预颅内动脉瘤的形成和破裂提供新的手段。研究内容:1、对前期家族性颅内动脉瘤的下一代测序（全基因组和全外显子测序）结果进行生物
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目的:本研究试图对ADAMTS基因与家族性颅内动脉瘤（familial Intracranial aneurysm,FIA）和散发性颅内动脉瘤（sporadic Intracranial aneurysm,SIA）相关关系进行研究。为了解IA的分子机制提供新的认识,为预测和干预颅内动脉瘤的形成和破裂提供新的手段。研究内容:1、对前期家族性颅内动脉瘤的下一代测序（全基因组和全外显子测序）结果进行生物信息学分析,了解ADAMTS基因与家族性颅内动脉瘤的发生的相关;2、对ADAMTS基因在颅内动脉瘤组织中的表达情况进行研究,了解ADAMTS基因与散发性颅内动脉瘤发生的相关性;3、对文献报道的散发性颅内动脉瘤患者的ADAMTS部分基因的SNP位点进行验证研究,探索ADAMTS基因多态性与汉族人颅内动脉瘤易感性的相关性。研究方法:1、采用下一代测序（NGS）来筛查19例家族性IA患者和1例散发性IA患者ADAMTS基因中有害的单核苷酸多态性（SNP）;在基因组聚合数据库中比较患者和对照组个体的SNP频率;从GEO数据库收集转录组测序和甲基化测序数据,并鉴定差异表达的基因和ADAMTS基因中异常的甲基化位点;建立ADAMTS家族中突变基因,差异表达基因和异常甲基化基因的复发基因的蛋白质-蛋白质相互作用;2、通过Western印迹法在IA组织和脑动脉中测试最终筛选的基因ADAMTSL1等;3、使用Sequenom Mass Array?分子量阵列技术（Sequenom Mass Array SNP技术）对595例散发性颅内动脉瘤患者和600例健康对照者的3个SNP位点进行检测,并分析不同SNP基因型与颅内动脉瘤之间的关联性。研究结果:1、家族性颅内动脉瘤全基因组和全外显子测序结果分析提示7个ADAMTS基因包含有害SNP或差异表达或异常甲基化:ADAMTS15,ADAMTS2,ADAMTS4,ADAMTS7,ADAMTS8,ADAMTSL1和ADAMTSL3;并且ADAMTSL1是所有7个基因之间相互作用的中心;筛选出了ADAMTS家族的IA相关变异位点:rs746852468,rs61753558,rs147540204,rs368690576,rs2271211,rs141581125,rs74797959,rs150906283,rs185269810,rs372136438,rs186123571,rs2127898,rs77028575,rs544641967,rs540472609,rs200029215。2、ADAMTSL1蛋白在颅内动脉瘤组织中的表达下降,与正常脑动脉组织比较,差异显著。3、3个SNP位点在1195个样本中检出率在90%以上;所有位点均满足MAF大于0.05,满足哈温平衡,提示可进行有效基因分型研究;经关联分析,发现在中国汉族人群中,散发性IA患者与对照组之间,ADAMTS2中与IA相关的SNP rs11750568以及ADAMTS13中rs2301612和rs2285489的频率无明显差异。但是rs2285489位点与性别、年龄、高血压、高血脂、吸烟及饮酒等有密切关系（P<0.01）。结论:IA与ADAMTS基因特别是ADAMTSL1基因多态性,差异表达和甲基化异常有关,其是通过高通量基因组学和GEO数据库转录组学数据,联合组学筛选出的IA候选基因,然后通过IA及脑血管样本验证得到的。ADAMTS2中的遗传多态性rs11750568以及ADAMTS13中的rs2301612和rs2285489可能对中国人群没有影响。rs2285489位点与性别、年龄、高血压、高血脂、吸烟及饮酒等有密切关系（P<0.01）。
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