抗疟纳米材料的筛选及金属纳米粒子Fe2+PP抗疟原虫活性研究

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背景疟疾(malaria)是以按蚊为主要传播媒介的全球性寄生虫传染病,给全球造成了巨大的健康负担。在导致人类罹患疟疾的5种疟原虫中,恶性疟原虫是最致命的。然而,抗疟药耐药性是反复出现的问题,恶性疟原虫对其最后一线治疗药物青蒿素产生抗性已被证实,研发新型抗疟药物迫在眉睫。随着纳米技术的飞速发展,金属纳米粒子已被发现在抗疟治疗方面具有广阔的应用前景。引起宿主临床症状的主要是红细胞内期疟原虫,感染疟原虫的红细胞处于严重的氧化应激状态,使得扰乱铁稳态成为针对疟疾治疗的一个具有巨大吸引力的策略。目的本研究基于恶性疟原虫表型的鉴定,筛选潜在的以铁为核心的抗疟纳米材料,并分析金属纳米粒子Fe2+PP杀伤疟原虫的机理,为新型抗疟药物的研发提供依据。方法体外培养5种恶性疟原虫虫株,3D7、SBC、803、Dd2和K1株,分析其发育周期、外观、DNA含量变化等表型特征;采用SYBR Green I体外药敏实验对4种以铁为核心的纳米材料的抗疟活性进行初步筛选,并进一步通过SYBR Green I体外药敏实验、皮尔逊四天抑制实验研究金属纳米粒子Fe2+PP体外对不同恶性疟原虫虫株、体内对鼠疟的生长抑制作用;通过红细胞溶血实验、细胞毒性实验以及检测Fe2+PP处理后细胞内抗氧化指标MDA、GSH/GSSG值的变化来探究Fe2+PP的抗疟作用机理。结果通过对恶性疟原虫不同虫株表型进行研究,发现红内期恶性疟原虫不同虫株的发育周期、表观及不同发育阶段DNA含量不一致;通过对4种与以铁为核心的纳米材料筛选,我们发现金属纳米粒子Fe2+PP的抗疟效果最佳;体外敏感性试验发现,Fe2+PP对恶性疟原虫3D7、SBC、803、Dd2及K1株均具有较强的杀伤作用,其 IC50分别为19.6μmol/1、42.6μmol/l、35.7μmol/1、49.7μmol/l、58.7μmol/1;体内敏感性试验发现,Fe2+PP在小鼠体内可显著抑制伯氏疟原虫的生长;流式结果显示Fe2+PP与IRBC不结合;疟原虫对铁过载较人脐静脉内皮细胞更为敏感;与正常红细胞相比,Fe2+PP处理后的宿主红细胞的GSH/GSSG 比值降低、MDA含量升高,未引起细胞溶血。结论疟原虫不同虫株表型不同,相关研究应纳入多种虫株以具有可比性。金属纳米粒子Fe2+PP在体内、体外均具有较好的抗疟作用,其抗疟机制可能是由于Fe2+PP降低细胞抗氧化能力的同时增加细胞内的氧化压力,但具体抗疟机制还有待进一步深入研究。
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