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抑癌基因P53在DNA损伤下激活,诱导细胞周期阻滞进行损伤修复,或促进细胞凋亡,从而保持基因组DNA的稳定性。已有研究显示41.5℃以上高温处理所引起的细胞凋亡依赖于P53。令人吃惊的是,我们最新发现：在40℃条件下,P53具有促进细胞存活的作用,进一步研究表明,P53通过抑制HSF1和HSC70的表达,进而抑制分子伴侣介导的自噬(CMA)来保护细胞免于死亡。因此,本论文将研究为什么激活的P53在不同高温条件下却起着相反的作用。本论文以一对P53野生型和缺陷型近等结肠癌细胞系(HCT116)为实验材料,探讨了P53在不同高温条件下不同作用的分子机制,实验结果表明：DNA损伤应激反应及ATM是否被激活,是43℃和40℃高温处理的最重要区别。在43℃处理下,ATM被激活,导致P53 ser6磷酸化增加而P53 ser15磷酸化没有变化,同时P53蛋白大量积累,促进凋亡基因表达,从而引起细胞凋亡。当敲低ATM时,P53蛋白积累降低伴随P53 ser6磷酸化减少,细胞存活率增加,而在HCT116P53-/-中,敲低ATM对细胞存活率没有显著影响。在40℃条件下,ATM没有被激活,敲低ATM,对P53积累没有显著的影响,同时对HCT116 P53+/+和P53-/-之间细胞存活的差异也无显著影响；但过表达ATM可以模拟43℃处理,大大提高P53+/+在40℃下的死亡率,而对P53-/-细胞没有显著影响。另一方面,在40℃下,敲低HSP90会显著降低P53的积累,同时降低了HCT116 P53+/+和P53-/-之间细胞存活的差异。以上研究结果揭示了P53在不同高温条件却起着相反作用的分子机制：在43℃的高温条件下,会产生DNA损伤,进而激活ATM.ATM介导P53在不同位点磷酸化,被修饰的P53特异诱导细胞凋亡；在40℃的高温条件下,并未发生严重的DNA损伤,ATM未被激活,ATM所依赖的P53修饰很少发生,P53蛋白是通过HSP90来稳定的,此时的P53只对HSF1起抑制作用,不能激活细胞凋亡基因表达,所以只抑制CMA,不诱导细胞凋亡从而促进细胞存活。P53缺陷容易导致癌症的发生,然而却对化疗,放疗不敏感。热疗被证明在某些癌症治疗中可以有效的辅助化疗和放疗。我们的研究揭示了P53在不同高温条件下发挥不同作用的分子机制,为40℃及更低高温的热疗在P53-/-癌症治疗奠定了良好的理论基础。