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目的:卵巢癌为女性生殖系统三大常见恶性肿瘤之一,死亡率居首,病因及发病机制至今并不明确。因起病隐匿、缺乏早期诊断指标,多数确诊时已为晚期。5年生存率仍未超30%。卵巢上皮性癌(Epithelial Ovarian Cancer,EOC)占卵巢癌的85%~90%,是卵巢癌中最常见的一种类型。目前以铂类为基础的联合化疗是进展期卵巢癌肿瘤细胞减灭术后的一线治疗方案,而卵巢癌患者治疗的主要障碍就是铂类化疗药物的耐药。铂类化合物(卡铂或顺铂)的抗肿瘤效应是通过与DNA结合成链内和链间交联及Pt-DNA加合物。DNA加合物引起DNA结构改变,从而影响DNA复制和抑制DNA的合成。研究证实,肿瘤患者临床缓解率与血液循环中Pt-DNA加合物的水平相关,如果肿瘤细胞DNA修复能力减低,就会导致Pt-DNA加合物清除减少,使患者对铂类药物的疗效提高,反之疗效则差。因此,DNA修复能力是影响铂类药物疗效的主要原因。而核苷酸切除修复(nucleotide excision repair,NER)通路被认为是DNA修复的最主要途径,在NER中,ERCC1基因可能是主导基因,其表达的蛋白在细胞核中与XPF蛋白形成异源二聚体,其是一个特异性连结核苷酸链5’端的核酸内切酶,具有识别损伤和切除5’端的双重作用。因此ERCC1基因与卵巢癌患者铂类化疗敏感性关系的研究成为了目前肿瘤研究的热点。本研究旨在探究ERCC1蛋白表达及基因多态性与上皮性卵巢癌患者的铂类敏感性以及预后的关系。方法:选取2008年4月-2010年10月就诊于河北医科大学第四医院妇科经术后病理确诊为卵巢癌的172例患者作为研究对象。在病理科取得患者卵巢癌组织石蜡标本,采用酚氯仿法提取卵巢癌石蜡组织DNA,然后采用单碱基延伸(Snapshot)法检测卵巢癌患者ERCC1基因rs11615多态位点的基因型;采用直接免疫组织化学染色法(SP法)检测卵巢癌石蜡组织中ERCC1蛋白表达水平。应用SPSS13.0软件进行统计学分析,采用χ2检验来分析临床特征与疾病预后的关系;采用Logistic regression计算相对风险度的比值比(OR)及其95%可信区间;采用Kaplan-Meier方法行log-rank检验计算生存率并绘制生存曲线,Cox比例风险回归模型分析ERCC1蛋白表达及rs11615基因型与患者PFS和OS之间的关联,计算HR及95%可信区间。应用非参数秩和检验分析基因型与蛋白表达之间的关系。均以P<0.05为差异有统计学。结果:1统计学分析临床特征与疾病预后的关系显示:卵巢癌患者的年龄、手术病理分期、组织学类型与其复发和生存明显相关(P<0.05)。2 ERCC1 rs11615多态位点的基因型与卵巢癌患者铂类敏感性的关系:172例卵巢癌患者中应答者(铂类药物敏感)有133例,非应答者(铂类药物不敏感)有39例;ERCC1 rs11615多态的CC与CT+TT基因型频率分布在铂类敏感组与铂类药物不敏感组分别为83.5%、69.9%和16.5%、30.1%,两组存在统计学差异。与携带CC基因型的患者相比,携带CT+TT基因型的卵巢癌患者的铂类耐药性明显增加(OR=2.18,95%CI=1.05-4.55)。3 ERCC1 rs11615多态位点的基因型与卵巢癌患者疾病预后的关系:172例卵巢癌患者中复发的有91例,未复发的有81例;死亡患者为56例,存活者为116例,ERCC1 rs11615多态的CC与CT+TT基因型频率分布在复发组与未复发组分别为:43.3%、64.4%和56.7%、35.6%,两组比较有统计学差异(P=0.03)。ERCC1 rs11615多态的CC与CT+TT基因型频率分布在死亡组与存活组分别为:24.7%、41.1%和75.3%、58.9%,两组比较有明显统计学差异(P=0.02)。Kaplan-Meier生存曲线分析显示:ERCC1 rs11615C/T多态位点CC与CT+TT基因频率分布与上皮性卵巢癌患者的PFS(P=0.01)和OS(P=0.03)有关联,Cox比例风险回归模型分析表明:与携带CC基因型的患者相比,CT+TT基因型上皮性卵巢患者PFS(分别是26.7、23.1个月,HR=1.65,95%CI=1.07-2.55)及OS(分别是31.5、29.6个月HR=1.93,95%CI=1.11-3.35)明显缩短。4 ERCC1蛋白表达与卵巢癌患者临床特征分析表明:ERCC1蛋白表达与年龄、期别、组织学类型以及分化程度之间无明显关联性。5 ERCC1蛋白表达与卵巢癌患者铂类化疗敏感性关系分析:ERCC1蛋白低表达组及高表达组在铂类化疗敏感组与不敏感组分布为71.8%、28.2%、81.2%、18.8%,ERCC1蛋白表达量差异与卵巢癌铂类化疗敏感性无明显统计学差异(P=0.15)。6 ERCC1蛋白表达差异与疾病预后关系的统计学分析:Cox比例风险回归模型分析表明:卵巢癌患者ERCC1蛋白表达水平与其复发及死亡的风险无明显相关性;Kaplan-Meier生存曲线分析显示:ERCC1蛋白表达量的差异与卵巢癌患者PFS(P=0.57)、OS(P=0.21)无明显统计学差异。分层分析发现136例晚期卵巢癌患者(包括Ⅲ、Ⅳ期)复发为77例,未复发为59例;死亡者为47例,存活者为89例。logistic分析发现ERCC1蛋白高表达组较低表达组对铂类药物敏感(OR=0.42;95%CI=0.19-0.92);卵巢癌患者ERCC1蛋白低表达组复发率及死亡率明显增加。Cox比例风险模型分析ERCC1蛋白高表达组的晚期卵巢癌患者的PFS(P=0.01)及OS(P=0.04)明显增加。7 ERCC1 rs11615C/T多态性与蛋白表达的关系:非参数秩和检验分析显示ERCC1 rs11615C/T多态与蛋白表达无明显相关(χ2=0.31,P=0.87)。结论:1 ERCC1 rs11615C/T多态可能与上皮性卵巢癌患者铂类化疗敏感性及临床预后相关,即携带T等位基因的卵巢癌患者铂类化疗敏感性降低,且其PFS和OS明显缩短。2 ERCC1蛋白低表达可能与晚期卵巢癌卵巢癌的铂类耐药及预后相关,ERCC1高表达组的铂类敏耐药性、复发率及死亡率明显降低。ERCC1蛋白高表达组的晚期卵巢癌患者的PFS(P=0.01)及OS(P=0.04)明显增加。3 ERCC1 rs11615C/T多态可能与ERCC1蛋白表达无相关。