目的：通过观察联合应用来氟米特和贝那普利对糖尿病肾病大鼠的各项生化指标及肾组织中TGF-β1和CTGF表达的影响,探讨TGF-β1和CTGF参与DN发生发展的机制以及联合应用来氟米特和贝那普利对DN大鼠肾脏的保护作用机制。方法：选择55只健康成年雄性Wistar大鼠,随机分出正常对照组(NC,N=7),其余48只大鼠给予腹腔注射链脲佐菌素(STZ,65mg/kg)建立糖尿病模型,正常对照组腹腔注射相应剂量的枸橼酸缓冲液。将成模大鼠随机分为四组并开始灌胃给药,贝那普利组给予贝那普利(10mg/kg/d)灌胃,来氟米特组给予来氟米特(10mg/kg/d)灌胃,联合用药组给予来氟米特(10mg/kg/d)和贝那普利(10mg/kg/d)灌胃,正常对照组和DN模型组给予等体积蒸馏水灌胃。在实验第4周、8周、12周末测量体重,收集24小时尿液,检测24小时尿蛋白排泄量(24UPE)和尿肌酐(Ucr)；第4周、8周12周末眼眶后静脉采血1.5ml,测空腹血糖(Glu)血肌酐(Scr)、计算内生肌清除率(Ccr),第12周末摘取双肾,称量左肾重量,计算肾重指数,采用免疫组化法观察各组大鼠肾组织中TGF-β1和CTGF的表达水平,同时观察肾组织病理变化。结果：(1)空腹血糖：DN模型组和各用药组大鼠空腹血糖均较NC组显著升高(p<0.01)且DN模型组和各用药组大鼠血糖无统计学差异。(2)体重：DN组和各用药组大鼠体重均较NC组显著下降(P<0.01)。(3)左肾重、肾重指数：与正常对照组比较,其余各组大鼠左肾重、肾重指数均明显增加(p<0.01)；与DN组比较,各用药组大鼠肾重指数均有所下降(p<0.05),其中联合用药组效果最为明显(p<0.01)。(4)24小时尿蛋白排泄量：与同期正常对照组比较,DN模型组和各用药组组大鼠24hUPE显著增加(p<0.01)；8周末联合用药组较DN模型组减少(p<0.05)；12周末各用药组大鼠24hUPE均较DN模型组减少(p<0.05),联合用药组效果最为明显(p<0.01)。(5)内生肌酐清除率：与同期正常对照组比较,DN模型组、贝那普利组、来氟米特组及联合用药组Ccr升高(p<0.05)；12周末联合用药组较DN模型组Ccr降低(p<0.05)。(6)免疫组化：TGF-β1和CTGF在正常组大鼠肾小球和肾间质内无或极少表达,与正常对照组比较,TGF-β1和CTGF在DN组大鼠肾小球系膜区强烈表达(p<0.01),各用药组大鼠肾小球系膜区亦有表达,但较DN组弱,联合用药组表达较贝那普利组和来氟米特组减弱(p<0.05)。结论：(1)TGF-β1和CTGF在DN大鼠肾组织内的表达增加。(2)来氟米特联合贝那普利治疗DN可以减轻肾小球肥大,减少系膜基质增生,减少尿蛋白,故具有保护肾脏,延缓DN进展的作用,其机制可能与减少肾组织TGF-β1和CTGF的表达有密切关系。(3)来氟米特联合贝那普利的治疗效果优于单有来氟米特或贝那普利。