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目的:Rho家族鸟苷酸交换因子39(Rho guanine nucleotide exchange factor39,ARHGEF39),又称C9orf100,是Dbl癌基因家族中新发现的一种鸟苷酸交换因子。虽然已有文献报道,ARHGEF39在肝细胞癌中,可以促进肝癌发生发展,然而,ARHGEF39的下游信号通路尚不清楚,其与非小细胞肺癌患者的临床相关性目前也尚不清楚。研究方法:首先我们应用western blot分别检测了ARHGEF39在正常支气管上皮及7种常用的非小细胞肺癌细胞系中的表达情况,以及ARHGEF39在16对新鲜的肺癌组织及其周围临近的正常组织的蛋白中的表达情况。此外,我们在应用稳定转染技术、瞬时基因敲除技术以及P38特异性抑制剂SB203580改变ARHGEF39的表达水平并抑制P38信号通路的激活后,通过MTT实验,集落形成实验,流式细胞术,划痕实验以及transwell实验来研究ARHGEF39在非小细胞肺癌细胞系中所能引起的生物学作用,我们还通过裸鼠成瘤实验在体内验证ARHGEF39的生物学功能。在进一步研究具体机制的过程中,我们运用了免疫共沉淀和GTP-Pull down实验来检测Rho-GTPase的活性变化,并通过构建Rac1强制激活和强制失活突变体来进一步验证ARHGEF39对Rho-GTPase活性的调节作用。最后,我们通过免疫荧光实验检测ARHGEF39在3种肺癌细胞系中的定位情况,并且对109例非小细胞肺癌组织样本中的ARHGEF39的表达与各临床病理因素特别是预后之间的关系进行了统计分析。结果:在研究发现,ARHGEF39可以通过活化小GTP酶Rac1,促进P38和ATF2的磷酸化过程,上调Cyclin A2、Cyclin D1以及MMP2的表达,最终促进肿瘤的发生和发展。P38特异性抑制剂可以逆转ARHGEF39过表达所引起的Cyclin A2、Cyclin D1和MMP2的上调。ARHGEF39过表达所导致的p-P38和p-ATF2的上调会受到Rac1持续失活性质粒(T17N)的抑制,相对应的,用RNAi干扰ARHGEF39的表达后,p-P38和p-ATF2的表达水平降低,而这种下调作用又会受到Rac1强制激活质粒(Q61L)的回复。统计学分析结果显示,ARHGEF39的表达与肿瘤大小呈正相关(P=0.008),并且ARHGEF39的表达与非小细胞肺癌患者的不良预后正相关(52.55±6.40months vs 64.30±5.40 months,P=0.017)。结论:ARHGEF39通过活化Rac1,进而激活P38及下游ATF2通路,上调Cyclin A2、Cyclin D1、MMP2,促进肺癌细胞的侵袭和转移。ARHGEF39有可能作为预测非小细胞肺癌患者不良预后的重要标志。