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背景膜性肾病（membranous nephropathy,MN）是常见的原发性肾小球疾病,是肾病综合征的常见病因及终末期肾脏病的常见危险因素,迄今MN肾组织损伤的关键基因及机制仍不明确。转录组学在整体水平上研究组织或细胞编码基因转录情况及调控规律,是发现参与MN肾组织损伤关键基因的重要手段。细胞焦亡是新近发现的一种细胞程序性坏死性死亡方式,参与多种肾脏疾病的肾损伤机制中。PI3K/AKT是基于转录组学发现的MN肾组织损伤的关键基因——AXL受体酪氨酸激酶（AXL receptor tyrosine kinase,AXL）下游的节点性信号通路,亦与焦亡信号通路上游NF-κB的活化存在关联,故AXL可能通过PI3K/AKT调控足细胞焦亡过程,进而参与到MN肾组织损伤的机制中。目的（1）基于转录组学发现参与MN肾组织损伤的关键基因;（2）论证细胞焦亡是MN肾小球足细胞损伤的重要机制;（3）证实关键基因AXL通过PI3K/AKT调控焦亡信号通路,参与MN肾小球足细胞损伤的机制中。方法（1）使用Afymetrix HTA 2.0芯片获取MN、微小病变肾病（minimal change disease,MCD）患者及对照（肾肿瘤患者,NC）人群肾小球基因表达谱,筛选MN较MCD患者及NC人群上调显著的基因,在The Human Protein Atlas及Pubmed数据库中检索候选基因在肾小球中的表达情况及涉及的细胞损伤机制,qPCR及免疫组化验证终选基因AXL在MN肾小球中的变化情况。在MN患者队列及被动Heymann肾炎（passive heymann nephritis,PHN）大鼠模型中用免疫组化/荧光检测AXL在肾小球中的表达及定位情况,探索其与24h尿蛋白及血白蛋白的关联;（2）建立C3a/C5a体外足细胞损伤模型及PHN模型并设立对照,Western-blot、免疫荧光、ELISA检测足细胞受损后焦亡信号通路NF-κB-NLRP3-ASC-Caspase-1-IL-18/GSDMD 的变化情况、GSDMD（N）膜转移及IL-18的释放;行24h尿蛋白、血生化、组织病理学、免疫组化/荧光、Western-blot、ELISA检测观察PHN模型肾组织损伤、焦亡信号通路、GSDMD（N）膜转移及血IL-1β/IL-18变化情况;给予焦亡抑制剂双硫仑及Bay11-7082干预,观察其体内外保护效应及对焦亡信号通路的影响;在MN患者肾组织中检测焦亡信号通路及GSDMD（N）膜转移情况,探讨其与24h尿蛋白的关联。（3）建立C3a/C5a体外足细胞损伤模型及PHN模型并设立对照,体外R428抑制/敲低AXL或体内使用低剂量华法林、R428抑制AXL后行24h尿蛋白、血生化、组织病理学、损伤标记蛋白desmin、裂孔隔膜蛋白podocin检测观察AXL被抑制后的保护效应;Western-blot、免疫组化/荧光、ELISA 观察 PI3K/AKT 及NF-κB-NLRP3-ASC-Caspase-1-IL-18/GSDMD 焦亡信号通路及血 IL-1β 及 IL-18的变化情况。结果（1）相较MCD患者与NC人群,AXL在MN患者肾小球中上调、定位于肾小球足细胞并参与细胞损伤的多种机制中。在MN患者队列及PHN模型肾小球中,AXL表达水平与24h尿蛋白呈正相关,与血白蛋白呈负相关。（2）在体外C3a/C5a足细胞损伤模型及PHN模型肾组织中均见焦亡信号通路NF-κB-NLRP3-ASC-Caspase-1-IL-18/GSDMD 上调活化及 GSDMD（N）膜转移,双硫仑和Bay11-7082通过抑制焦亡信号通路在体内外发挥抗焦亡保护效应,表现为体外足细胞PI染色阳性率和LDH释放减少,PHN模型24h尿蛋白降低,血白蛋白升高,足细胞足突融合减轻,焦亡信号通路下调,血IL-1 β/IL-18降低,GSDMD（N）膜转移减少。在MN患者肾小球中,焦亡信号通路亦显著上调且与24h尿蛋白呈正相关,上调的GSDMD（N）主要定位于肾小球足细胞及细胞膜。（3）在体外C3a/C5a足细胞损伤模型中抑制/敲低AXL或在PHN模型中使用R428、低剂量华法林抑制AXL后可见足细胞及肾组织损伤减轻,表现为体外足细胞LDH释放减少,PHN模型24h尿蛋白降低,血白蛋白升高,肾小球podocin上调,desmin下调,足细胞足突融合减轻,PI3K/AKT及其下游焦亡信号通路NF-κB-NLRP3-ASC-Caspase-1-IL-18/GSDMD 下调,血 IL-1β/IL-18 降低。结论（1）AXL是MN肾小球足细胞损伤的关键基因;（2）细胞焦亡是MN肾小球足细胞损伤的重要机制;（3）AXL通过PI3K/AKT调控焦亡信号通路NF-κB-NLRP3-ASC-Caspase-1-IL-1β/IL-18/GSDMD,参与 MN 肾小球足细胞损伤的机制中。