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头孢呋辛赖氨酸是头孢呋辛的赖氨酸盐,属于二代头孢类抗生素,为了研究其在体内药动学行为与代谢组学,建立了能够满足生物样品含量测定的分析方法,同时引入群体药动学和代谢组学的研究方法,考察本品不同给药剂量、急性肝、肾损伤模型及长期给药的群体药动学特征,并进行长期反复给药的代谢组学分析,找到毒性生物标记物,为该药临床用药的安全、有效、合理应用提供依据。1.头孢呋辛赖氨酸的稳定性和降解动力学研究采用热重分析法和差示扫描量热法考察本品在氮气和空气中的热稳定性,并通过Kissinger法和Ozawa-Flynn-Wall法计算其热降解动力学参数,结果表明随着升温速率的提高,氮气和空气中的热重曲线均向高温方向移动,在氮气和空气中的表观活化能分别为:122.8 kJ/mol,127.8 kJ/mol。采用LC-MS法考察在不同pH、温度、光照、离子强度、氧化剂浓度下本品在水溶液中的稳定性和降解动力学参数,结果表明,本品在上述条件下的水解过程符合一级动力学模型,且水解速率随着温度、离子强度和氧化剂浓度的增加而加快,最大稳定范围pH3.6～9.0,光照对稳定性影响明显。计算所得本品水溶液中的活化能为116.0 kJ/mol,室温水溶液中半衰期为211.3 h。2.头孢呋辛赖氨酸在比格犬体内的生物等效与群体药动学研究建立了快速、准确、灵敏的UPLC-MS/MS法测定比格犬静脉滴注低、中、高三个剂量头孢呋辛赖氨酸和头孢呋辛钠注射剂后血浆中的药物浓度,考察本品的生物利用度,并评价生物等效性。然后采用NONMEM软件对本品进行群体药动学模型化处理,得到群体药动学模型公式和相应的群体药动学参数。本法快速、准确、灵敏度高,定量下限为0.01 μg/mL,线性范围为0.01～400 μg/mL,所得平均绝对生物利用度为1.05±0.18,符合生物等效性标准。在20～80 mg/kg剂量范围内,药物在动物体内的吸收动力学行为具有线性特征。群体药动学的基础模型为三室模型,群体药动学参数Cl1,C12 和 C13 分别为 3.74,29.5 和 0.308 mL/h。3.头孢呋辛赖氨酸不同给药途径药动和肝肾损伤群体药动学研究建立了酸化沉淀蛋白-UFLC-MS/MS方法,并成功应用于不同给药途径(静脉注射、腹腔注射和肌肉注射)和不同模型(正常大鼠、急性肝损伤和急性肾损伤)大鼠的体内药动学行为研究。上述三种给药途径在大鼠体内的AUC-∞分别为45.29±5.42,58.12±15.47,55.31 ±16.57 mg.h/L;t1/2 分别为 0.56±0.32,0.62±0.64,0.75±0.55 h;MRT分别为0.37±0.07,0.93±0.10,0.65±0.05 h。在上述三种动物模型中的药动学参数 AUC0-∞分别为 79.45±14.03,82.3±14.5,395.4±115.6mg·h/L;t1/2 分别为 0.69±0.25,0.41±0.07,3.46±1.80 h;MRT 分别为 0.68±0.16,0.49±0.08,2.92±1.02 h。头孢呋辛赖氨酸在正常组、急性肝损伤组和急性肾损伤组大鼠体内的群体药动学参数C1 分别为 0.890,0.827,0.177 L/h/kg,V1分别为 0.463,0.275,0.407 L/kg,V2 分别为0.296,0.223,0.156L/kg,Q 分别为 0.097,11.17,0.067 L/h/kg。4.头孢呋辛赖氨酸单剂量毒代动力学和群体药动学研究对长期连续给药后头孢呋辛赖氨酸在大鼠体内的药动学特征进行考察。以675 mg/kg的腹腔注射本品1,15,30d后,在雄性大鼠体内的AUC0-t分别为575.8±148.3,410.8±120.2,603.4±158.6 mg.h/L;Cmax分别为275.0 ±102.2,200.4±87.0,355.6±89.3 mg/L;MRT0-t分别为 1.47±0.29,1.43±0.29,1.14±0.21 h。多次给药与单次给药后的主要药代动力学参数不存在差异,多次给药不改变本品的药物动力学性质,说明药物在大鼠体内不易蓄积。组织分布试验表明,头孢呋辛赖氨酸在大鼠各脏器中的分布量依次为肾>肝>肺>脾/肌肉>睾丸>心>脑。群体药动的基础模型为二室模型,群体药动学参数Cl1和Cl2分别为0.900,3.67 mL/h,V1和V2分别为0.217,0.624 mL。5、基于代谢组学的头孢呋辛赖氨酸在大鼠体内的毒性标记物研究采用基于UPLC-MS的代谢组学方法对中毒剂量腹腔给药后大鼠的血浆中代谢物轮廓的变化进行了研究,共发现了溶血卵磷脂、氨基酸等10个代谢产物可能为毒性生物标记物。