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目的：高脂血症是导致动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS),引起心脑血管疾病独立危险因子。越来越多的研究表明AS是一慢性炎症反应过程,炎症贯穿了动脉粥样硬化发生、发展的整个过程。研究发现,白细胞分化抗原40及其配体CD40L(CD40-CD40L信号通路在AS的发生和发展中起关键作用。抑制CD40-CD40L在AS防治中的作用越来越引起关注。高脂血症血瘀证是临床常见证候,但其内在本质及致AS病机并不清楚。有关高脂血症血瘀证炎症状态研究较少,中医治疗对高脂血症血瘀证的患者sCD40L的影响及作用机制、转归的研究鲜见报道。本研究旨通过观察血瘀证型的高脂血症患者体内血浆sCD40L水平的变化及其与其他指标：血瘀证证候积分、P-选择素、hsCRP(高敏C反应蛋白)等之间的关系,了解血小板活化及炎症在血瘀证型高脂血症病理生理过程中的作用,试图探讨血瘀证的发病机制；并观察血府逐瘀汤对高脂血症血瘀证患者体内sCD40L水平及血瘀证证候积分、P-选择素、hsCRP等指标的影响,试从体内研究高脂血症血瘀证损伤机体的生化病理过程,探求高脂血症血瘀证病机及活血化瘀的治疗意义,寻求中西医结合防治高脂血症及抗AS的新途径,为临床合理推广该中药的使用,为中西医共同防治AS起积极推动作用。
方法：研究病例选取上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,临床诊断为高脂血症的门诊患者,共70例,并进行血瘀证证候评分,进一步分为血瘀证组39例,非血瘀证组31例。同时设立30例正常健康体检者为对照组。对所有受试者进行主要理化检查指标：血清胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白含量测定；sCD40L(可溶性CD40配体)、P-选择素、hsCRP(高敏C反应蛋白)、血小板计数等测定,分析各组上述指标间的相互关系。sCD40L及P选择素的测定采用酶联免疫吸附法(ELISA法)检测。
进一步将39例高脂血症血瘀证患者随机分为血府逐瘀汤治疗组(20例),以及脂必妥治疗组(19例)。对上述两组分别予血府逐瘀汤(当归、赤勺、川芎、生地、桃仁、红花、柴胡、枳壳、桔梗、牛膝、甘草)或脂必妥(3片/次,2次/日)治疗6周,并观察2组治疗前后患者血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇含量、hsCRP以及sCD40L、P-选择素的改变,记录血瘀证证候积分的改变及临床症状的改变。采用SPSS11.5统计软件进行数据处理,主要统计指标均进行正态性检验,正态分布的各统计指标均以均数±标准差表示。采用直线相关分析法分析相关指标间相关性。计量资料采用t检验,计数资料构成比采用chi-square检验。3组间比较采用One way ANOVA检验,等级资料采用秩和检验,治疗效果的比较用Mann-Whitney U检验。P<0.05为统计学差异有显著性。
结果：高脂血症血瘀证组、非血瘀证组和对照组的人口统计学资料分析发现,三组在性别、年龄、血压、以及体重指数(BMI)等方面无显著差异,三组具有可比性。参考血瘀证量化评分标准将39例高脂血瘀证患者与31例非血瘀证患者进行积分比较发现,高脂血症血瘀证组证候积分为32.56±5.65,显著高于非血瘀证组17.45±1.65(P<0.01)。高脂血症血瘀证组和非血瘀证组TC、TG、LDL-C指标高于对照组(P<0.01),HDL-C值、hsCRP值以及血小板计数3组比较无差异(P>0.05)。高脂血症血瘀证组和高脂血症非血瘀证组P-选择素分别为25.13±5.49 ng/L、21.37±3.56 ng/L,sCD40L指标分别为2.45±0.48 ng/L、2.07±0.41 ng/L;均高于健康对照组(14.91±2.48 ng/L、1.63±0.25 ng/L)(P<0.01);血瘀证组P-选择素、sCD40L指标高于非血瘀组(P<0.01)。高脂血症患者血浆sCD40L与LDL进行线性相关分析,相关系数为0.503(P<0.01),二者呈显著正相关。高脂血症患者血浆sCD40L与P选择素变化进行线性相关分析,相关系数为0.897(P<0.01),二者呈显著正相关。高脂血症血瘀证量化的证候评分与sCD40L正相关,相关系数为0.603(P<0.01)。
为了观察血府逐瘀汤对高脂血症血瘀证sCD40L的影响及其机制,我们给对高脂血瘀证者随机分成血府逐瘀汤干预治疗组及脂必妥治疗组,进行比较。治疗前血府逐瘀汤组和脂必妥组在患者年龄、性别、BMI、血脂水平、血瘀证证候积分、hsCRP、血浆P-选择素、sCD40L浓度等主要参数无显著差异(p>0.05)。两组基线水平一致,具有可比性。
治疗6周后,血府逐瘀汤组、脂必妥组血瘀证证候积分分别为22.35±5.47、31.11±4.90,经统计学处理显示血府逐瘀汤组较脂必妥组血瘀证证候积分显著改善(P<0.05);采用Mann-Whitney U-test,对两种治疗方法的临床疗效进行分析,发现两种治疗之间差异有显著性,血府逐瘀汤组对临床症状的改善总体上优于脂必妥组；经过6周治疗后,血府逐瘀汤组和脂必妥组的TC、TG、LDL-C、HDL-C水平无差异(p>0.05);治疗后血府逐瘀汤组、脂必妥组两组血浆sCD40L值为：1.60±0.32 ng/L、2.45±0.51ng/L、P-选择素分别：20.65±3.64 ng/L、23.16±4.04 ng/L,统计学处理后发现血府逐瘀汤组sCD40L和P-选择素的水平较脂必妥组显著下降(P<0.01)。治疗前后自身对照比较发现,血府逐瘀汤组治疗6周后,血瘀证证候积分显著改善(治疗前31.50±6.39,治疗后22.35±5.47,P<0.05);而脂必妥组血瘀证积分虽然有所下降,但与治疗前相比差异无显著性(治疗前33.68±4.67,治疗后31.11±4.90,P>0.05)。血府逐瘀汤治疗组,患者血浆TC、LDL-C虽然有下降的趋势,但是与治疗前变化无显著差异,可能与治疗时间短有关。血府逐瘀汤组在治疗前后hsCRP水平分别是1.88±0.67 mg/L、1.87±0.47 mg/L,hsCRP值变化无显著差异(P>0.05)。但是,经过血府逐瘀汤治疗6周前后,血浆sCD40L分别是2.41±0.51 ng/L、1.60±0.32 ng/L和P选择素分别24.89±6.28 ng/L,20.65±3.64 ng/L,治疗后sCD40L和P-选择素的水平较治疗前显著下降,差异有显著性(P<0.01)。采用脂必妥治疗的高脂血症血瘀证患者共19例,其各种生化指标在治疗前后差异无显著性,p值均大于0.05。虽然脂必妥治疗6周总胆固醇有下降趋势,但与治疗前无显著差异(P>0.05)。
结论：高脂血症血瘀证患者体内sCD40L升高尤为显著,表明血瘀证加剧了血小板活化,导致了高脂血症血瘀证的慢性炎症的高表达状态；血府逐瘀汤通过抑制血小板的活化,降低高脂血症血瘀证患者血浆sCD40L水平而起抗炎及抗AS作用,这种作用并不是通过降低胆固醇的作用而实现的。本研究提示,血府逐瘀汤通过抗sCD40L信号途径,从而抑制血瘀证的炎症反应,在其活血化瘀作用中具重大意义,这为拓展血府逐瘀汤的临床应用提供了理论基础,在中药防治AS方面展现了美好的前景。