据统计,2013年,美国的女性乳腺癌发生率在所有恶性癌症中排在第一位,致死率排在第二位,仅次于肺癌。尽管随着各种诊断手段以及医疗手段的显著提高,乳腺癌患者的发生率以及死亡率有逐年下降的的趋势。但每年(包括2013)还有超过百万的女性癌症患者死于乳腺癌。乳腺癌原位肿瘤的生长并不是导致患者死亡的主要原因。研究表明,90%以上的乳腺癌患者发生死亡的主要原因是发生了肿瘤转移。尽管在市场上已经有许多治疗乳腺癌的药物,但是治疗乳腺癌的新型药物特别是针对乳腺癌转移的药物研究和开发也是十分必要的。本文的内容主要介绍两种小分子化合物(葫芦素E和组蛋白去乙酰化酶抑制,YF479)抗乳腺癌临床前活性的研究：第一部分：葫芦素E (CuE)通过靶向抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭来抑制乳腺癌的转移。CuE是从葫芦科植物中提取出的一种四环三萜类小分子化合物。已有的研究发现,CuE具有消炎、抗病毒、抗癌症、抗血管新生等功能。但是在抑制乳腺癌转移方面的研究还没有任何报道。在动物实验中,我们发现CuE能显著地抑制乳腺癌转移。体外的迁移和侵袭实验结果表明葫芦素能够显著地抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭。免疫组化(IHC)的实验表明CuE在体内对乳腺癌细胞的增殖和凋亡没有任何作用。这也就说明,CuE抑制乳腺癌的转移主要通过抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。对其抑制转移的机制研究表明,CuE能够阻止微丝的聚合,降低Arp3的表达。同时发现过表达Arp3可以延缓CuE所引起的微丝的解聚。FAK/MMPs信号通路在侵袭和转移中起着关键的作用。我们研究发现CuE能够抑制Src/FAK/Rac1/MMPs信号通路。综合研究结果,我们认为CuE是一个治疗乳腺癌转移的潜在候选药物。第二部分：我们鉴定一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)YF479。研究发现YF479能够抑制乳腺癌的生长、转移和复发。传统意义上,肿瘤是一种基因遗传病,而近年来研究表明,表观遗传的改变比如甲基化、乙酰化、泛素化、糖基化等一系列的蛋白质修饰也会引起肿瘤的发生。由于这种表观遗传的改变是一种可逆的过程,这就使得蛋白质修饰的抑制剂用来治疗肿瘤成为可能。组蛋白的乙酰化和去乙酰在正常的细胞中是处于平衡状态的,分别由组蛋白去乙酰化酶(HDAC)以及组蛋白乙酰化转移酶(HAT)调控。研究表明HDAC在乳腺癌异常表达,并可以作为治疗的分子靶点。我们利用酶活试剂盒筛选我们实验室潜在HDACi小分子库,鉴定出一个新型的HDACi, YF479。我们发现YF479能够显著地诱导H3和H4乙酰化。在细胞实验中,我们发现YF479能够诱导细胞的凋亡并引起细胞周期的阻滞。细胞克隆形成实验也显示YF479能显著抑制乳腺癌细胞的克隆形成。体外黏附、迁移和侵袭实验表明YF479能抑制肿瘤细胞的黏附、迁移和侵袭。体内实验也证实YF479能抑制乳腺癌的生长转移和复发,并能够显著提高小鼠的生存率。提示YF479是一个治疗乳腺癌的潜在药物。