随着时间生物学以及时辰药理学研究的进展,发现许多疾病的发作都呈现出昼夜节律变化。这就向药物制剂研究提出了新的要求,即药物的释放应能符合疾病发作的节律性,通过按需给药达到最佳疗效。而心绞痛正是一种典型具有昼夜节律性的心血管疾病,其发作频率最高时段是清晨6:00到10:00,因此需要进行时辰治疗。本文根据心绞痛发作时辰规律以酒石酸美托洛尔(Metoprolol Tartrate,MT)为模型药物开发制备一种新型定时脉冲给药系统。适于晚上临睡服用,间隔“时滞”后于次日凌晨释放出药物。本文建立了紫外分光光度法用于MT脉冲制剂含量和释放度的测定。采用高效率MINI-Glatt流化床包衣机制备脉冲微丸,微丸结构由里至外为:空白丸芯、含药层、碱性层以及迟滞层,其中丸芯为微晶纤维素丸芯,碱性层中的碱性辅料为碳酸氢钠,迟滞层中主要成份为Eudragit?S100与EC。处方因素考察结果认为迟滞时间的长短主要取决于外层迟滞层的厚度与组成。突释时间又由丸芯、碱性层、迟滞层的性质共同决定,最后获得合理衣膜增重与组成达到预定释放要求,迟滞时间3 ~ 5小时后在1 ~ 3小时内累积释放率达90%及以上。同时释放条件主要考察了溶出介质pH值以及转篮转速,结果表明释放条件对本脉冲微丸的体外释放影响不大。本品体外释放效果理想,同时工艺简单成熟,易实现工业化生产。本文还采用多种数学模型对MT脉冲微丸的体外释放特性进行拟合与比较,得到最佳拟合模型Logistic。经过对Logistic模型的进一步推导,得到释放关键点: t1 =– ( ln c2 + 1.317) / c3和t2 = (1.317– ln c2) / c3,并根据释放的影响因素预测MT脉冲微丸制剂释放的整个过程:迟释期(0 ~ t1)、速释期(t1 ~ t2)以及减速释放期(t2 ~∞)。结果对于了解本制剂的具体释放机理具有参考意义。同时也指出三个阶段与处方包衣厚度之间的关系,提示可根据不同的患者的不同情况调整处方得到合适释放行为的脉冲制剂。