米格列奈(1)是日本2004年上市的新型口服降血糖药,其优异的临床表现已经引起人们的普遍关注。由于上市时间短,其生产工艺尚存在诸多问题,本文首要工作是对米格列奈的合成路线进行了筛选与优化,建立了合适工业生产的路线:以丁二酸二甲酯为起始原料,经Stobbe缩和,水解,氢化还原后得到化合物苄基丁二酸,通过手性试剂对其拆分,得到(S)-2-苄基丁二酸,将其转化为二元活性酯后,与顺式全氢异吲哚低温下反应,高选择性的得到了(2S)-2-苄基-3-(cis-六氢异吲哚啉-2-羰基)-丙酸(2),再经过氢氧化钠水溶液和氯化钙水溶液处理后得到米格列奈钙盐(1)。该路线总收率为8.0 %,最终产物质量符合《中华人民共和国药典》要求。在以上工作的基础上,我们通过计算化学的方法对合成中具有较高理论研究价值的二元活性酯胺解的区域选择性问题进行了探讨,发现该酯分子内的π-π作用可能是提高区域选择的关键因素。我们进一步分析了目前在各种合成米格列奈的线路中解决不对称合成问题的不足,提出了以手性小分子催化不对称Michael加成引入手性中心的方案,进而展开相关的基础研究,合成了一系列L-脯氨酸类衍生物,并通过模板反应对其催化活性进行考察,得到了一些关于催化剂构效关系的规律,为进一步设计和合成高效催化不对称Michael加成的手性小分子奠定了基础。