罗非昔布(rofecoxib)是一种新型非甾体抗炎药,能选择性抑制环氧化酶-2(COX-2),临床上主要用于治疗骨关节炎,控制成人锐痛和痛经。该药商品名为Vioxx,由美国默克公司开发,于1999年在墨西哥首先上市,但由于服用罗非昔布会增加患心脏病或中风的危险,2004年默克公司宣布在全球范围内主动撤回罗非昔布。　　 本论文针对罗非昔布产生副作用的缺点,以罗非昔布为先导设计合成了系列γ-亚烷基衍生物,并进行了初步活性评价,具体的研究工作如下:　　 一、对非甾体抗炎药及代表性先导药物罗非昔布的研究概况进行了综述,并对罗非昔布衍生物的研究进行了总结。　　 二、对罗非昔布原料药的合成工艺进行了详细研究,以苯甲硫醚为原料,经过五步反应制得罗非昔布原料药,通过优化每步反应的反应条件、改进后处理方法等方式使其操作简便、条件温和、适合工业化生产,总收率为62％,较文献(58％)稍有提高。　　 三、文献报道罗非昔布产生心血管不良反应的因为可能为其内酯环5位在人体弱碱性环境中易氧化成5位羰基和羟基的衍生物,而5位羰基衍生物能与体内组织中的亲核性基团结合而产生副作用。因此,本文设计了以罗非昔布为先导,合成2个芳环上带有卤素取代基的类似物及其系列γ-亚烷基衍生物,通过核磁等波谱解析对其结构及立体选择性进行了确证。对部分衍生物的选择性COX-2抑制活性和两种前列腺癌细胞的细胞毒活性进行了初步评价,结果表明,有2个化合物在浓度10μM条件下的COX-2抑制活性高于阳性对照药罗非昔布,同时有8个化合物对前列腺癌细胞的IC50值均小于50μM,表现出了优良的细胞毒活性,进一步的试验仍在进行中。　　 总之,通过上述研究工作,对罗非昔布研究工艺进行了优化,合成了2个芳环上带有卤素取代的罗非昔布类似物,同时运用插烯缩合反应合成47个γ-亚烷基罗非昔布衍生物,均为首次合成的新化合物。对所合成罗非昔布衍生物的生物活性进行了评价,筛选出了2个有进一步研究价值的候选化合物,为以该类化合物为基础的新药研究开发奠定了良好的基础。