【摘 要】
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背景:全球65岁以上人群的帕金森病（Parkinson’s disease,PD）患病率为1%,PD是世界第二大神经退行性疾病,仅次于阿尔兹海默症。PD病理改变主要表现为错误折叠的α突触核蛋白在中脑黑质致密部异常沉积形成包涵体,导致该部位多巴胺能神经元受损,多巴胺分泌减少出现震颤、僵硬、动作变慢等临床症状。PD的病因尚不明确,研究表明它是老化、环境及遗传多因素协同作用所致。大部分PD是散发病例,1
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背景:全球65岁以上人群的帕金森病（Parkinson’s disease,PD）患病率为1%,PD是世界第二大神经退行性疾病,仅次于阿尔兹海默症。PD病理改变主要表现为错误折叠的α突触核蛋白在中脑黑质致密部异常沉积形成包涵体,导致该部位多巴胺能神经元受损,多巴胺分泌减少出现震颤、僵硬、动作变慢等临床症状。PD的病因尚不明确,研究表明它是老化、环境及遗传多因素协同作用所致。大部分PD是散发病例,15%的帕金森病患者具有家族史,其中有5-10%的患者能找到遗传原因。PRKN是常染色体隐性遗传帕金森病的致病基因,也是早发型帕金森病最常见的一种致病基因,PLA2G6是另一个常染色体隐性遗传帕金森病的致病基因,其罕见变异可以增加中国人群的帕金森病患病风险。世界运动障碍协会（Movement Disorder Society,MDS）制定的PD诊断标准包括支持性标准、绝对排除标准以及警示征等。我们在临床实践中发现了一个不符合MDS诊断标准的PD家系。目的:对这个不符合MDS诊断标准的PD家系进行家系调查,对其可能的致病基因进行分析。方法:收集先证者相关病史、体格检查、血液化验、头颅影像学等临床资料;对先证者和其家系中另一患者以及部分未患病亲属共13人分别进行全外显子测序及目标基因的Sanger测序,绘制家系图进行遗传共分离分析,用SIFT、Polyphen-2以及Mutation Taster软件预测突变对蛋白结构功能的影响。结果:该家系4代共23人,其中有2人考虑诊断早发型帕金森病,有2人去世（包括先证者父亲）,有8人未能顺利采集标本（包括另一患者父亲）。先证者表现出罕见的局限在下肢的对称性震颤,且没有僵硬症状,也没有观察到明显的行动缓慢,左旋多巴制剂治疗有效;另一患者表现出典型的帕金森病症状,有震颤、僵硬及动作缓慢。先证者的血化验及头颅磁共振没有明显异常,18F-DOPA PET/CT影像学提示双侧纹状体多巴胺神经元受损。基因测序显示先证者携带PRKN基因c.1321T>C杂合突变以及c.856del T杂合突变;另一患者携带PRKN基因c.856del T纯合突变。PRKN基因c.856del T突变尚未有相关文献报道。家系中另有6人携带单个PRKN基因c.856del T杂合突变;另有1人携带单个PRKN基因c.1321T>C杂合突变。另检测到PLA2G6基因和TENM4基因的两个单核苷酸变异。结论:新发现的PRKN基因c.1321T>C/c.856del T复合杂合突变以及PRKN基因c.856del T纯合突变可能是该PD家系的致病突变。先证者表现出的局限在双下肢的对称性帕金森样症状不符合MDS的帕金病诊断标准,且与家系中另一患者的症状有明显差异,这可能与她们的基因型不同有关。该特殊表型与基因型的相关性还需进一步研究。是否需要对家族遗传性PD的诊断标准做出更有针对性的改进值得进一步的讨论。
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