【摘 要】
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研究背景高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征,近年呈现明显上升和年轻化趋势,是继糖尿病之后又一高患病率的代谢性疾病。至今为止高尿酸血症的治疗尚缺乏足够的重视,现状不容乐观。高尿酸血症的治疗主要包括药物治疗与非药物治疗,药物治疗主要包括黄嘌呤氧化酶抑制剂、促尿酸排泄药物和重组尿酸酶制剂三类,但目前临床使用的药物种类少且多存在应用限制。考虑到高尿酸疾病本身与目前的治疗情况,设计开发针对肾脏尿酸
【基金项目】
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广州市民生科技攻关计划民生科技攻关专题 （201903010087）；
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研究背景高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征,近年呈现明显上升和年轻化趋势,是继糖尿病之后又一高患病率的代谢性疾病。至今为止高尿酸血症的治疗尚缺乏足够的重视,现状不容乐观。高尿酸血症的治疗主要包括药物治疗与非药物治疗,药物治疗主要包括黄嘌呤氧化酶抑制剂、促尿酸排泄药物和重组尿酸酶制剂三类,但目前临床使用的药物种类少且多存在应用限制。考虑到高尿酸疾病本身与目前的治疗情况,设计开发针对肾脏尿酸重吸收特异性抑制剂并具有自主知识产权的降尿酸新药尤为迫切和重要。研究目的本研究根据现有降尿酸药物合成化合物CDER167。CDER167体外对URAT1和GLUT9均有抑制作用,体内也能发挥降尿酸作用。本研究旨在对CDER167的体内药代动力学和安全性进行初步评价。研究方法1.通过建立HPLC-MS/MS方法测定SD大鼠血浆中CDER167和RDEA3170的血浆药物浓度,计算药代动力学参数;2.通过建立人肝微粒体温孵体系模型确定CDER167的代谢类型,确定代谢产物;3.进行小鼠急性毒性剂量摸索实验、大鼠长期毒性剂量摸索试验和心脏hERG毒性试验,初步评价CDER167的安全性。研究结果与结论1.本研究中成功建立了 HPLC-MS/MS方法,并验证了其同时测定CDER167和RDEA3170的有效性。研究结果显示CDER167的吸收迅速,个体差异较大。CDER167的绝对生物利用度为27.17%;2.本研究成功建立了 CDER167在人肝脏微粒体中的温孵体系,初步判断了CDER167 的代谢类型,代谢过程中发生+2H（365.1-279.2）,+CH2（377.1-277.2）,+O（379.1-293.2）,+C2H4（391.1-277.2）反应。CYP3A4 酶是参与 CDER167 代谢的重要代谢酶;3.急性毒性和长期毒性剂量摸索试验结果表明一定剂量的CDER167对于动物有毒性,毒性症状主要表现在呼吸系统上,大鼠明显发生喘息症状,解剖可看出肺部出现异常。试验结果建议小鼠急性毒性正式试验的剂量范围设置在150-1500mg/kg之间,试验设置5个剂量组与1个溶剂对照组;大鼠长期毒性正式试验的剂量范围设置在150-750mg/kg,试验设置3个剂量组与1个溶剂对照组。心脏hERG毒性试验表明5μM CDER167无心脏hERG毒性。
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