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CY03529B是以伊马替尼为先导化合物,通过计算机辅助药物设计对伊马替尼结构进行修饰的母核结构新颖的化合物,是针对伊马替尼T315I突变株的酪氨酸激酶抑制剂。CY03529B具有良好的药理活性,前期研究显示,该化合物主要用于治疗耐药慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST),目前,CY03529B正处于临床前研究开发阶段,本文对CY03529B原料药及CY03529B薄膜衣片剂进行了系统而深入的研究。本文首先对CY03529B进行了原料药的处方前研究,建立了原料药高效液相色谱分析方法,并对色谱条件进行方法学的验证,同时对CY03529B物理化学性质及稳定性进行了考察。体外分析采用高效液相色谱法对原料药的含量进行测定。在CY03529B原料药物理性质考察中发现,CY03529B吸湿性较强,故在片剂的基础上对其进行薄膜包衣,不仅能够提高稳定性,也能掩盖其不良气味。通过原辅料相容性考察确定了片芯的基本处方成分,以片芯外观性状,硬度,崩解时限和溶出度等为指标,确定片芯最优处方。利用正交试验包衣合格率为指标确定最佳薄膜包衣制备工艺。对CY03529B薄膜衣片的质量标准进行研究,按照中国药典质量标准附录片剂项下指标方法进行考察。在薄膜衣片稳定性研究中,进行了高温、高湿、强光照试验、加速试验和长期试验,结果显示,其外观性状、有关物质、溶出、含量等理化指标没有明显变化,表明制剂的稳定性良好。为考察CY03529B薄膜衣片在小鼠体内吸收情况,进行了血浆药代动力学、组织分布、药物代谢动力学以及大鼠在体肠吸收研究。在药代动力学实验中,我们利用高效液相色谱仪测定了药物在小鼠体内一些重要药动学参数。在血浆药代动力学试验中我们测得:给药剂量为200mg/kg时,药物在小鼠体内的半衰期为7.141h;给药剂量为400mg/kg时,药物在小鼠体内的半衰期为5.252h;给药剂量为800mg/kg时,药物在小鼠体内的半衰期为3.669h。在组织分布试验研究中,我们发现,药物在小鼠体内分布较广,各个组织都有吸收,特别是在胃肠道中吸收较好。药物代谢动力学研究研究表明,CY03529B可以通过粪便排出体外,累积排泄率为16.7%,不会造成蓄积中毒。大鼠在体肠吸收实验表明,CY03529B在小肠内的吸收与浓度没有依赖关系,吸收机制为被动扩散。最后,我们对CY03529B薄膜衣片进行小鼠骨髓细胞微核实验,结果显示CY03529B没有致突变性,安全性较高。以上实验可以得出结论:CY03529B具有一定吸湿性,将其制备成薄膜衣片可以提高其稳定性。薄膜衣片剂在质量研究以及稳定性研究方面均符合药典规定。薄膜衣片在小鼠体内能够迅速吸收,分布较广,在胃肠道中吸收较好。能够通过粪便排出体外,不会造成蓄积中毒,安全性较高。