【摘 要】
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目的:表皮生长因子受体（EGFR）/Erb B家族成员是最重要的肿瘤分子治疗靶点。尽管EGFR受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂（EGFR-TKIs）已广泛应用于临床,但其治疗乳腺癌的效果令人失望。众所周知,EGFR主要定位于细胞膜表面的脂筏中。其生物学功能深受细胞膜脂质代谢的影响,并且与S-棕榈酰化的调节密切相关。ZDHHC1属于DHHC棕榈酰转移酶家族中的一员,与脂质代谢密切相关。本研究的目的是通过
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目的:表皮生长因子受体（EGFR）/Erb B家族成员是最重要的肿瘤分子治疗靶点。尽管EGFR受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂（EGFR-TKIs）已广泛应用于临床,但其治疗乳腺癌的效果令人失望。众所周知,EGFR主要定位于细胞膜表面的脂筏中。其生物学功能深受细胞膜脂质代谢的影响,并且与S-棕榈酰化的调节密切相关。ZDHHC1属于DHHC棕榈酰转移酶家族中的一员,与脂质代谢密切相关。本研究的目的是通过阐明ZDHHC1介导EGFR在脂筏中的定位和降解机制,提高乳腺癌对EGFR-TKIs治疗的敏感性。方法:利用TCGA和UALCAN数据库分析STARD10和ZDHHC1的表达。RT-PCR和q PCR检测m RNA的表达,甲基化特异性PCR（MSP）方法检测ZDHHC1启动子甲基化状态。生物学功能实验包括克隆形成、CCK8检测、流式细胞仪检测、Transwell检测和裸鼠成瘤实验等。通过相对和绝对定量等压标记（i TRAQ）和气相色谱-质谱（GC-MS）对代谢组学进行分析。采用ZDHHC1条件性基因敲除小鼠,在体内验证ZDHHC1对STARD10和EGFR的影响。采用间接免疫荧光、Western blot、免疫共沉淀、GST-pull down、酰基生物素交换棕榈酰化等方法深入研究其分子机制。结果:我们发现棕榈酰转移酶ZDHHC1在乳腺癌中因启动子高甲基化导致其表达下调。此外,ZDHHC1在体内外对乳腺癌细胞的恶性生物学表型均有抑制作用。i TRAQ结果显示,ZDHHC1通过S-棕榈酰化作用下调脂质相关蛋白STARD10。同时,ZDHHC1通过减少STARD10表达从而降低细胞膜流动性,使得EGFR被困在脂筏中发生内吞泛素化降解,导致其二聚化及自磷酸化减少,最终阻碍下游信号通路。在ZDHHC1条件性基因敲除小鼠中,ZDHHC1缺失显著促进致癌物诱导的乳腺癌的发生,同时伴随着STARD10的上调、EGFR泛素化的减少和EGFR活性的增强。此外,我们首次发现ZDHHC1能够增加乳腺癌细胞对酪氨酸激酶抑制（EGFR-TKIs）的敏感性。结论:乳腺癌中ZDHHC1的表达因启动子的高甲基化而失活,ZDHHC1能够以下调STARD10的方式将EGFR捕获到脂筏中,迫使EGFR内吞泛素化降解。同时阐明ZDHHC1有助于增加酪氨酸激酶小分子抑制剂吉非替尼和拉帕替尼对乳腺癌细胞敏感性。这一发现对预测乳腺癌患者EGFR-TKIs敏感或耐药提供了潜在指标,对乳腺癌的靶向治疗策略开发和优化尤为重要。
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